[发明专利]作为S1P受体调节剂的吲哚衍生物

说明书

相关申请案

本申请要求2010年11月24日提交的美国临时申请61/416,958的权益，上述申请以引用全文的方式并入文中。

技术领域

本发明涉及新颖吲哚衍生物，其制备方法，包括其的药物组合物以及其作为药物，作为鞘氨醇-1-磷酸酯受体的调节剂的用途。本发明特定地涉及这些化合物和其药物组合物用于治疗与鞘氨醇-1-磷酸酯(S1P)受体调节相关的疾病的用途。

发明背景

相对高浓度的鞘氨醇-1-磷酸酯储存在人血小板中，此缺乏负责其分解代谢的酶，在生理刺激(例如，生长因子、细胞因子、以及受体激动剂和抗原)活化后，释放到血液中。也可在血小板聚集和血栓症中发挥关键作用，并可使心血管病恶化。另一方面，高密度脂蛋白(HDL)中相对高浓度的代谢物利于动脉粥样化形成。例如，最近有建议指出鞘氨醇-1-磷酸酯，和其它血溶性脂类(例如，溶血神经鞘氨脂和溶血硫苷脂)通过血管内皮来刺激有效抗动脉粥样硬化的信号转导分子一氧化氮的产生以在临床上有利于HDL。此外，和溶血磷脂酸一样，其是特定类型癌症的标记物，证实到其在细胞分裂或增殖中的作用可影响到癌症发展。当前主题正受到医学研究人员的倍加关注，对鞘氨醇-1-磷酸酯代谢的介入性治疗的可能性正在积极研究中。

发明概要

已发现一组身为有效的选择性鞘氨醇-1-磷酸酯调节剂的新颖吲哚衍生物。因此，文中所述的化合物用于治疗多种与鞘氨醇-1-磷酸酯受体调节相关的疾病。如文中所用，术语“调节剂”包括但不限于:受体激动剂、拮抗剂、反激动剂、反拮抗剂、部分激动剂、部分拮抗剂。

在一个实施方案，本发明描述式I化合物，其具有鞘氨醇-1-磷酸酯受体生物活性。因此，根据本发明的化合物用于医学，例如用于治疗患有通过S1P调节而缓解的疾病和症状的患者。

在一个方面中，本发明提供具有式I的化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构形式、几何异构体、对映体、非对映异构体、互变异构体、两性离子和其药学上可接受的盐:

式I

其中：

K是芳基或包括1至2个N、O或S原子的杂芳基，未被取代或被1、2或3个选自但不限于以下的取代基取代:卤素、烷氧基、烷基、氨基、酯、羧酸、酰胺、醚、羟基或环烷基部分;

X相同或独立地为C或N;

B相同或独立地为C_1-4烷基、具有3至10个碳的环状或支链烷基、甲氧基、氢、羟基、卤素、腈、三氟甲基、羧基、烷氧基、氨基、酯、羧酸、酰胺、醚、环烷基部分、C_(1-6)烯基直链或支链烃、C_(3-6)饱和或不饱和环状烃、芳基、杂芳基、卤代烷基、羟烷基、烷羰基、甲酰基、氧羰基、羧基、烷基羧酸酯、烷基酰胺、烷氨基或氨羰基;

D相同或独立地为C_1-4烷基、具有3至10个碳的环状或支链烷基、甲氧基、氢、羟基、卤素、腈、三氟甲基、羧基、烷氧基、氨基、酯、羧酸、酰胺、醚、环烷基部分、C_(1-6)烯基直链或支链烃、C_(3-6)饱和或不饱和环状烃、芳基、杂芳基、卤代烷基、羟烷基、烷羰基、甲酰基、氧羰基、羧基、烷基羧酸酯、烷基酰胺、烷氨基或氨羰基;

m为1、2、3、4或5;

n为1、2、3、4或5;

L为以下结构式中一种：

Q为以下结构式中一种：

R³为C_1-3烷基;

R⁴为H或F；

R⁵为H或甲基;

R⁶为H或甲基;

p是1、2、3或4;

R⁷是H、C_1-10烷基、具有3至10个碳的环状或支链烷基、烷氧基、羟基、氨烷基、卤素、腈、三氟甲基、羧基、被取代或未被取代的芳基、杂芳基或杂环;

R⁸是H、C_1-10烷基、具有3至10个碳的环状或支链烷基、烷氧基、羟基、氨烷基、卤素、腈、三氟甲基、羧基、被取代或未被取代的芳基、杂芳基或杂环。

在另一个方面中，本发明提供具有式I的化合物，其中：

K是芳基，未被取代或被1、2或3个选自但不限于以下的取代基取代:卤素、烷氧基、烷基、氨基、羧酸或羟基;

X是C;