[发明专利]作为鞘氨醇1-磷酸(S1P)受体调节剂的新型烯烃衍生物

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求于2010年12月3日提交的美国临时申请序列号61/419,276的权益，该申请据此以引用方式全文并入本文。

技术领域

本发明涉及新型吡啶衍生物、制备它们的工艺、包含它们的药物组合物以及它们作为药物、作为鞘氨醇-1-磷酸受体调节剂的用途。本发明具体涉及这些化合物以及它们的药物组合物在治疗与鞘氨醇-1-磷酸(S1P)受体调节相关的障碍中的用途。

发明背景

鞘氨醇-1-磷酸以相对高的浓度储存在缺乏负责其分解代谢的酶的人血小板中，并且其在生理刺激（诸如生长因子、细胞因子以及受体激动剂和抗原）的激活下释放到血流中。其还可在血小板聚集和血栓形成中起关键作用，并可加重心血管疾病。在另一方面，在高密度脂蛋白(HDL)中相对高浓度的代谢物对动脉粥样化形成可具有有益的影响。例如，最近有研究表明鞘氨醇-1-磷酸与诸如鞘氨醇磷酸胆碱和血硫脑苷脂(lysosulfatide)的其他血溶性脂类一起通过刺激血管内皮产生强效抗动脉粥样硬化信号分子一氧化氮而负责HDL的有益临床效果。此外，与溶血磷脂酸一样，其为某些类型的癌症的标志物，并且有证据表明其在细胞分裂或增殖中的作用可对癌症发展具有影响。这些是目前在医药研究人员中产生了极大兴趣的热点，并且鞘氨醇-1-磷酸代谢中治疗性干预的潜能正受到积极的研究。

发明概要

现已发现了一组为强效的选择性鞘氨醇-1-磷酸调节剂的新型烯烃衍生物。因此，本文所述的化合物可用于治疗多种与鞘氨醇-1-磷酸受体调节相关的障碍。如本文所用的术语“调节剂”包括但不限于：受体激动剂、拮抗剂、反向激动剂、反向拮抗剂、部分激动剂、部分拮抗剂。

本发明描述式I的化合物，其具有鞘氨醇-1-磷酸受体生物活性。根据本发明的化合物因此具有在医学中的用途，例如在治疗患有由S1P调节所减轻的疾病和病症的人中的用途。

在一方面中，本发明提供具有式I的化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构形式、或者几何异构体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、两性离子及其药学上可接受的盐：

其中：

A是C_6-10芳基、杂环、C_3-8环烷基或C_3-8环烯基；

B是C_6-10芳基、杂环、C_3-8环烷基或C_3-8环烯基；

R¹是H、卤素、-OC_1-8烷基、C_1-8烷基、CN、C(O)R¹¹、NO₂、NR¹²R¹³或羟基；

R²是H、卤素、-OC_1-8烷基、C_1-8烷基、CN、C(O)R¹¹、NO₂、NR¹²R¹³或羟基；

R³是H、卤素、-OC_1-8烷基、C_1-8烷基、CN、C(O)R¹¹、NO₂、NR¹²R¹³或羟基；

R⁴是H、卤素、-OC_1-8烷基、C_1-8烷基、CN、C(O)R¹¹、NR¹²R¹³或羟基；

R⁵是H、卤素、-OC_1-8烷基、C_1-8烷基、CN、C(O)R¹¹、NR¹²R¹³或羟基；

R⁶是H、卤素、-OC_1-8烷基、C_1-8烷基、CN、C(O)R¹¹、NR¹²R¹³或羟基；

R⁷是H、卤素、-OC_1-8烷基、C_1-8烷基、CN、C(O)R¹¹、NR¹²R¹³或羟基；