[发明专利]包含造影剂的组合物的脱盐

说明书

本发明主要涉及造影剂的工业制备，并且进一步涉及造影剂纯化的改进方法。具体地讲，本发明涉及降低包含X射线造影剂或MR造影剂的组合物的盐含量的方法。

在诸如X射线的技术中，提高诊断品质因子的一种方法是将作为造影介质配制的对比增强材料引入正被成像的身体区域。因此，对于X射线，造影剂的早期实例是不溶性无机钡盐，不溶性无机钡盐增强它们所分配进入的身体区域中的X射线衰减。过去的50年来，X射线造影剂领域由可溶含碘化合物支配。包含碘化造影剂的市售造影介质通常分类为离子单体，例如泛影酸盐(例如，以商标Gastrografen?销售)；离子二聚物，例如碘克沙酸盐(例如，以商标Hexabrix?销售)；非离子单体，例如碘海醇(例如，以商标Omnipaque?销售)、碘帕醇(例如，以商标Isovue?销售)、碘美普尔(例如，以商标Iomeron?销售)；和非离子二聚物碘克沙醇(以商标Visipaque?销售)。在最近几十年已通过研发新剂连续改进碘化X射线造影介质的临床安全性，从离子单体(Isopaque^TM)到非离子单体(例如，Omnipaque^TM)和非离子二聚物(例如，Visipaque^TM)。

制备非离子X射线造影介质包括制备化学药物——造影剂(称为初级制备)，随后配制成药物制品(称为二级制备)。在X射线组合物制备即造影介质的二级制备中，任选在生理学上可耐受的载体中分散后，将造影剂与添加剂例如盐混合。造影剂的初级制备一般包括多步化学合成和彻底的纯化过程。对于市售药物制品，重要的是初级制备有效而且经济，并提供满足管理规范的药物，例如美国药典颁布的那些管理规范。另外，二级制备的成本和效率取决于初级制备中的合成和纯化过程。因此，关键是使造影剂初级制备中的各过程优化。

碘海醇是化学药物5-[N-(2,3-二羟基丙基)-乙酰氨基]-N,N′-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘间苯二甲酰胺的非离子碘化X射线造影剂的非专卖名称。该药物制品以商品名Omnipaque?销售。碘海醇的制造包括制备化学药物(初级制备)，随后配制成药物制品(二级制备)。

碘海醇初级制备的最后合成步骤是N-烷基化步骤，其中使5-乙酰氨基-N,N′-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘间苯二甲酰胺(化合物A)与烷基化剂反应，以在5-乙酰氨基的氮处引入2,3-二羟基丙基。在此烷基化步骤后，反应混合物或粗组合物包括相当大量的盐，主要为氯化钠(NaCl)的形式。因此，包含X射线造影剂碘海醇的经制备粗组合物包括相当大量盐。氯离子源为用作烷基化剂的1-氯-2,3-丙二醇和用于调节pH的盐酸。钠阳离子源为氢氧化钠(NaOH)。在初级制备过程的最后反应步骤后，碘海醇必须在结晶前通过使该组合物脱盐来纯化。为了按照规章纯度需要地使碘海醇结晶，在结晶过程前的盐含量应相对于碘海醇小于约0.02%重量(w/w%)。另外，在结晶步骤后，使组合物经受进一步纯化，以得到具有低于约0.01%重量的盐含量的包含碘海醇的组合物。

同样，碘克沙醇是化学药物1,3-双(乙酰氨基)-N,N'-双[3,5-双(2,3-二羟基丙基氨基羰基)-2,4,6-三碘苯基]-2-羟基丙烷)的非专卖名称。药物制品以商品名Visipaque?销售。碘克沙醇初级制备的最后步骤是中间体5-乙酰氨基-N,N'-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘间苯二甲酰胺(化合物A)的二聚。参照美国专利No. 6,974,882。在化合物A二聚成碘克沙醇后，反应混合物或组合物也包括相当大量的盐作为杂质，主要为氯化钠(NaCl)的形式。在纯化前，粗组合物可包含相对于碘克沙醇多达20%重量NaCl内容物，例如，相对于碘克沙醇10-15%重量。氯离子源为环氧氯丙烷和盐酸，盐酸用于在环氧氯丙烷加入前调节pH，并用于使反应后的未反应化合物A沉淀。钠阳离子源为氢氧化钠(NaOH)，用于使化合物A溶于反应溶剂。碘克沙醇在结晶前必须通过使组合物脱盐来纯化。为了按照规章纯度需要使碘克沙醇结晶，在结晶过程前的盐含量应相对于碘克沙醇小于约0.7%重量。

因此，合乎需要的是设计用于使包含造影剂的组合物(如在初级制备中制备的组合物)脱盐的成本有效程序。

对于碘海醇和碘克沙醇，为了根据需要在包含造影剂的组合物中达到此类低盐水平，对设计有效和高效降低初级制备中产生的高盐含量的方法已作了很多尝试。这类已知方法包括各种技术，包括过滤(例如，纳滤和超滤)、使用提纯柱、离子交换和渗析。