[发明专利]制备三唑并[4,5-D]嘧啶衍生物及其中间体的新方法

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求2010年12月20日提交的印度临时申请No.3868/CHE/2010；和2010年12月31日提交的印度临时申请No.4048/CHE/2010的优先权益；它们通过引用整体并入本文。

发明领域

本公开涉及制备三唑并[4,5-d]嘧啶衍生物及其中间体的新方法。本公开特别涉及新的、可商业化和工业上有利的制备高纯度替卡格雷(ticagrelor)或其可药用盐及其中间体的方法。

背景技术

美国专利No.6,251,910和6,525,060公开了各种各样的三唑并[4,5-d]嘧啶衍生物，用于制备它们的方法，包括所述衍生物的药物组合物，及其使用方法。这些化合物起到P2T(P2YADP或P2TAC)受体拮抗剂的作用，并且它们被指出在治疗中用作血小板激活、聚集和脱粒的抑制剂，血小板解聚的促进剂，和抗血栓形成剂。在它们之中，替卡格雷，[1S-(1α,2α,3β(1S＊,2R＊),5β)]-3-[7-[2-(3,4-二氟苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-(2-羟基乙氧基)-环戊烷-1,2-二醇起到腺苷摄取抑制剂，血小板聚集抑制剂，P2Y12嘌呤受体拮抗剂，和凝固抑制剂的作用。其被指出用于血栓形成、绞痛、缺血性心脏病和冠状动脉疾病的治疗。替卡格雷是第一可逆结合口服腺苷二磷酸盐(ADP)的受体拮抗剂，并且在化学上区分于噻吩并吡啶化合物如氯吡格雷。其选择性地抑制P2Y12，ADP的关键靶向受体。ADP受体阻断抑制血液中血小板的活动，减少复发的血栓形成事件。与在包括心肌梗塞(心脏病发作)，中风，和患有急性冠状动脉综合征(ACS)的患者的心血管死亡的心血管(CV)事件的预防中广泛应用的氯吡格雷相比，该药物已经显示出统计学上显著的主要疗效。替卡格雷由以下结构式Ia表示：

根据‘060专利，替卡格雷通过如下程序制备：使4,6-二氯-5-硝基-2-(丙硫基)嘧啶与[3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-6-氨基-四氢-2,2-二甲基-4H-环戊-1,3-二氧戊环-4-醇盐酸盐在N,N-二异丙基乙胺存在下在四氢呋喃中缩合以得到[3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-6-[[6-氯-5-硝基-2-(丙硫基)-嘧啶-4-基]氨基]-四氢-2,2-二甲基-4H-环戊-1,3-二氧戊环-4-醇，然后在铁粉存在下在乙酸中还原以得到[3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-6-[[5-氨基-6-氯-2-(丙硫基)-嘧啶-4-基]氨基]-四氢-2,2-二甲基-4H-环戊-1,3-二氧戊环-4-醇，其然后与亚硝酸异戊酯在乙腈中反应以得到[3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-6-[7-氯-5-(丙硫基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]-嘧啶-3-基]四氢-2,2-二甲基-4H-环戊-1,3-二氧戊环-4-醇。所得三唑并[4,5-d]-嘧啶化合物与氨在四氢呋喃中反应以得到[3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-6-[7-氨基-5-(丙硫基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]-嘧啶-3-基]四氢-2,2-二甲基-4H-环戊-1,3-二氧戊环-4-醇，其然后与三氟甲烷磺酰氧基-乙酸甲酯的四氢呋喃溶液在丁基锂存在下反应以得到[3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-6-[[7-氨基-5-(丙硫基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]-嘧啶-3-基]四氢-2,2-二甲基-4H-环戊-1,3-二氧戊环-4-醇]氧基]乙酸甲酯，然后在亚硝酸异戊酯存在下在溴仿中溴化以得到[3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-6-[[7-溴-5-(丙硫基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]-嘧啶-3-基]四氢-2,2-二甲基-4H-环戊-1,3-二氧戊环-4-醇]氧基]乙酸甲酯。所得溴代化合物然后与(1R-反)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺[R-(R*＊R＊)]-2,3-二羟基丁二酸(1:1)盐在N,N-二异丙基乙胺存在下在二氯甲烷中反应以得到[3aR-[3aα,4α,6α(1R＊,2S＊),6aα]]-[[6-[7-[[2-(3,4-二氟苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]-嘧啶-3-基]四氢-2,2-二甲基-4H-环戊-1,3-二氧戊环-4-醇]氧基]乙酸甲酯，然后与二异丁基氢化铝(DIBAL-H)在四氢呋喃中反应以得到[3aR-[3aα,4α,6α(1R＊,2S＊),6aα]]-[[6-[7-[[2-(3,4-二氟苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]-嘧啶-3-基]四氢-2,2-二甲基-4H-环戊-1,3-二氧戊环-4-醇]氧基]-乙醇，其然后与三氟乙酸在水中反应以得到[1S-(1α,2α,3β(1S＊,2R＊),5β)]-3-[7-[2-(3,4-二氟苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-(2-羟基乙氧基)-环戊烷-1,2-二醇(替卡格雷)。