[发明专利]用于治疗癌症的肽

说明书

技术领域

本发明涉及肽，包含所述肽的组合物及其用于治疗癌症的用途。

背景技术

许多生长因子和激素诸如神经生长因子(NGF),血小板衍生生长因子(PDGF),表皮生长因子(EGF)和胰岛素通过与细胞表面酪氨酸激酶受体的相互作用来介导它们的信号。由配体结合起始的细胞外信号的跨膜转导导致多个信号传导事件的传播，最终控制细胞内的目标生物化学通路。

磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)代表了异二聚体脂质激酶的一个普遍存在的家族，发现其与激素和生长因子受体的胞质结构域和癌基因产物缔合。PI3K充当这些受体的下游效应器，在受体刺激时被其被招募，并且通过产生肌醇的磷酸化衍生物来介导第二信使信号传导通路的激活(Fry,Biochim.Biophys.Acta.,1994,1226:237-268)。

I类PI3K由含Src同源区-2结构域的85kDa调控亚基(p85)和110-kDa催化亚基(p110)构成,该催化亚基在肌醇环的D3位置处催化磷脂酰肌醇的磷酸化(Cantley,Science296:1655-1657(2002);Carpenter和Cantley,Curr.Opin.Cell Biol.,8:153-8(1996))。

PI3K在宽范围的生物学效应中具有核心地位，包括生长因子介导的细胞转化、有丝分裂发生、蛋白质运输、细胞存活和增殖、DNA合成、凋亡、轴突生长、和胰岛素刺激的葡萄糖运输(由Fry综述，Biochim.Biophys.Acta.,1994,1226,237-268)。其显而易见地参与那么多不同的信号传导通路提示其可能提供更广泛的、促进性的信号传导功能，诸如靶向活性复合体，而不是直接控制这些众多事件。

已经提示将参与PI3K信号传导的蛋白质的抑制剂作为治疗剂。所述抑制剂的例子包括渥曼青霉素(wortmannin)、去甲氧绿胶霉素(demethoxyviridin)、槲皮素(quercetin)和LY294002。这些抑制剂主要靶向p110亚基并且表现出毒性和短的半衰期，这些限制了它们在临床试验中的应用。

对这些抑制剂的替代方式已经用来通过RNA干扰特异性地抑制重要通路蛋白的表达,诸如通过siRNA对p85表达的特异性抑制。

本发明的目的是发现PI3K信号传导的抑制剂。优选地，所述抑制剂将呈现下列的优点：高稳定性、比siRNA更好的细胞渗透/扩散、和比siRNA更好的半衰期。

本发明出人意料地观察到具有如下面所定义的磷酸化YX₁X₂X₁基序的肽能够在体内减小肿瘤尺寸。

具有在基序YMXM的情形下的磷酸酪氨酸残基的序列已知能够结合SH2结构域。p85被认为拥有两个SH2结构域并且这些SH2结构域与在基序YMXM的情形下的磷酸酪氨酸残基的结合被认为激活p85和p110，导致催化磷脂酰肌醇(PdtIns)的磷酸化，产生PtdIns(3)、PtdIns(3,4)P₂和PtdIns(3,4,5)P₃。

在本领域中已知包含磷酸化YMXM基序的合成肽在体外激活PI3K(White等人1994The Journal of Biological Chemistry269(7):1-4)。由于PI3K信号传导的激活已知与癌症发展有关，因此不会促使本领域技术人员使用激活PI3K信号传导的肽用于治疗癌症。

发明内容

本发明的一个目的是包含磷酸化pYX₁X₂X₁基序(SEQ ID NO:1)的肽,其中每个X₁独立地是M或Nle并且X2是任何氨基酸，

其中所述肽包含4-50个氨基酸,并且

其中所述肽不是SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:8、SEQ ID NO:9、SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:11、SEQ ID NO:12、SEQ ID NO:13、SEQ ID NO:29、SEQ ID NO:30、SEQ ID NO:31或SEQ ID NO:32。