[发明专利]半寿期改进的修饰抗体

权利要求书

1. 一种体内半寿期延长的分离的抗体、免疫球蛋白构建体或免疫球蛋白IgG4融合蛋白，其包含：

(i) 与相应未修饰的IgG4 Fc区或其FcRn结合结构域相比，经修饰以在按照Kabat中的EU索引编号的氨基酸残基251-256的一个或多个上包含取代的人IgG4 Fc区或其FcRn结合结构域；和

(ii) 包含氨基酸序列CPSCP (SEQ ID NO:1)内的丝氨酸残基被取代成为脯氨酸的人IgG4核心铰链区序列；

其中与相应未修饰的抗体、免疫球蛋白构建体或免疫球蛋白IgG4融合蛋白相比，所述修饰的抗体、免疫球蛋白构建体或免疫球蛋白IgG4融合蛋白的体内半寿期延长。

2. 一种体内半寿期延长的分离抗体、免疫球蛋白构建体或免疫球蛋白IgG4融合蛋白，其包含：

(i) 与相应未修饰的IgG4 Fc区或其FcRn结合结构域相比，经修饰以包含按照Kabat中的EU索引编号的取代M252Y、S254T和T256E的人IgG4 Fc区或其FcRn结合结构域；和

(ii) 包含按照Kabat中的EU索引的氨基酸取代S228P的人IgG4核心铰链区序列；

其中与相应未修饰的抗体、免疫球蛋白构建体或免疫球蛋白IgG4融合蛋白相比，所述修饰的抗体、免疫球蛋白构建体或免疫球蛋白IgG4融合蛋白的体内半寿期延长。

3. 权利要求1或2的免疫球蛋白，所述免疫球蛋白是嵌合抗体、人抗体、人源化抗体、灵长类动物源化抗体、superhumanized^?抗体、去免疫化抗体或饰面抗体。

4. 一种体内半寿期延长的分离抗体，其包含：

(i) 人或人源化Fab，

(ii) 与相应未修饰的IgG4 Fc区或其FcRn结合结构域相比，经修饰以在按照Kabat中的EU索引编号的氨基酸残基251-256的一个或多个上包含取代的人IgG4 Fc区或其FcRn结合结构域；和

(iii) 包含氨基酸序列CPSCP (SEQ ID NO:1)内的丝氨酸残基被取代成为脯氨酸的人IgG4核心铰链区序列；

其中与相应未修饰的抗体、免疫球蛋白构建体或免疫球蛋白IgG4融合蛋白相比，所述修饰的抗体、免疫球蛋白构建体或免疫球蛋白IgG4融合蛋白的体内半寿期延长。

5. 一种体内半寿期延长的分离的免疫球蛋白构建体，其包含：

(i) 抗体片段；

(ii) 与相应未修饰的CH2结构域相比，经修饰以在按照Kabat中的EU索引编号的氨基酸残基251-256的一个或多个上包含取代的人IgG4 CH2结构域，和

(iii) 包含氨基酸序列CPSCP (SEQ ID NO:1)内的丝氨酸残基被取代成为脯氨酸的人IgG4核心铰链区序列；

其中与相应未修饰的免疫球蛋白构建体相比，所述修饰的免疫球蛋白构建体的体内半寿期延长。

6. 权利要求5的免疫球蛋白构建体，其包含人IgG4 Fc区或其FcRn结合结构域。

7. 权利要求5的免疫球蛋白构建体，其包含按照Kabat中的EU索引编号的取代M252Y、S254T和T256E。

8. 权利要求5的免疫球蛋白构建体，其中抗体片段选自：(i) Fab片段，(ii) Fd片段，(iii) Fv片段，(iv) dAb片段，(v)分离的CDR区，(vi) F(ab’)2片段，(vii)单链Fv分子(scFv)，(viii)双特异性单链Fv，和(ix)双链抗体，(x)三链抗体和(xi)四链抗体。

9. 一种体内半寿期延长的免疫球蛋白IgG4融合蛋白，其包含经重组融合或化学缀合或工程改造以含有以下的生物活性分子：(i)与相应未修饰的IgG4 Fc区或其FcRn结合结构域相比，经修饰以包含按照Kabat中的EU索引编号的取代M252Y、S254T和T256E的人IgG4 Fc区或其FcRn结合结构域，和(ii)在按照Kabat中的EU索引的核心铰链区序列中包含氨基酸取代S228P的人IgG4。

10. 权利要求9的免疫球蛋白IgG4融合蛋白，其中所述生物活性分子是蛋白质、非蛋白质物质或非免疫球蛋白的蛋白质。