[发明专利]共价连接的抗微生物聚合物

说明书

本发明涉及包含共价连接的抗微生物聚合物的底物，其用作抗微生物肽的合成模拟物(SMAMPs)并且优选通过开环易位聚合(ROMP)获得。本发明的抗微生物聚合物显示分子量大于100,000g mol^-1并且优选共价连接到底物表面，所述的底物例如植入物、医学装置、医学设备或(组织支持)生物材料等。共价结合可以应用光敏交联剂进行，但是也可以通过“接入”或“接出”进行。本发明还涉及本文定义的本发明抗微生物聚合物的用途，例如用于用本发明抗微生物聚合物层抗微生物涂布底物的表面。

在使用医学植入物中出现一个严重问题是细菌病原体感染，其导致在植入部位感染和炎症。这种炎症会抑制植入部位的愈合，或者在更严重情况下导致组织破坏，其会引起植入物损失。同样，导管和其它医学装置的细菌污染会导致威胁生命的感染，即使在健康患者中。

尽管有针对性的预防措施，但是由于细菌建群(colonization)植入物，感染时常发生。该过程通过在植入物表面形成细菌生物膜而恶化。成熟的生物膜由被细胞外基质包围的多种细菌共生集落组成，所述的细胞外基质为细菌提供保护，同时还提供单个细菌间的通讯通道。一旦形成，生物膜非常难以除去或者抗生素难以渗入；因此预防建群和/或(随后)形成生物膜是选择的方法。预防建群和/或(随后)形成生物膜的需求在很多临床应用和外科手术中是一个重要问题。为了在植入前预防建群和/或(随后)形成生物膜，它在软组织移植的情况，特别是牙周病学领域中非常重要，因为这会导致不希望的炎性响应和周围组织进行性破坏。

在本领域中，已经开发了很多抗微生物分子和聚合物，其可以为预防建群和/或(随后)形成生物膜提供良好的基础。最近几年，在开发这类抗微生物分子和聚合物中获得重要进展(参见E.-R.Kenawy等人,Biomacromolecules2007,8,1359-1384)。那些物质非特异地有效对抗很多病原体，包括细菌、病毒和真菌，但是对哺乳动物细胞也有毒性。因此，尽管在它们潜在应用中具有高效，但是在直接并且长期与真核细胞接触(例如在医学装置、植入物或伤口敷料中)的情况下不能应用那些聚合物。另一方面抗微生物肽合成模拟物(SMAMPs)是为仅杀死病原体特异性设计的分子。开发的SMAMPs模仿抗微生物肽(AMPs)的性质，所述的抗微生物肽是很多有机体产生的天然分子，作为它们固有免疫系统的部分。这些肽具有广谱的抗微生物活性，但是它们对哺乳动物细胞无害(参见A.Kim A.Brodgen,Nat.Rev.Microbiol.2005,3,238-250)。不像传统的抗生素药物，它们不是针对准确的细胞受体，但是主要作用于细菌细胞膜(参见A.Kim A.Brodgen,Nat.Rev.Microbiol.2005,3,238-250和L.Yang等人,J.Am.Chem.Soc.2007,129,12141-12147)。因此，当对传统抗生素发生抗性可能涉及对亚致死药物剂量暴露的受体部位的仅少数突变，那么对AMPs的抗性需要更复杂的变化，包括细胞膜化学的变化。因此，对AMPs的抗性建成比对常规抗生素更慢(参见M.Zasloff,Nature2002,415,389-395;G.G.Perron等人,Proc.R.Soc.B Biol.Sci.2006,273,251-256)。在过去数年内病原体对宿主细胞的选择性和低抗性潜力的组合性质激起AMPs和SMAMPs领域中热烈研究。由于它们相对易于合成，SMAMPs是材料和化学治疗应用的有前途的候选物；同时它们似乎具有在防范MRSA和其它多抗性有机体的传染病中发挥重要作用的潜力。例如，最近报道了“首先在人体中I期临床安全性研究”，其中SMAMP用作治疗由pan-葡萄球菌(staphylococcal)感染的治疗剂(参见例如http://www.polymedix.com)。