[发明专利]由引入羧基的甘露聚糖涂层的磁共振成像造影剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种磁共振成像(magnetic resonance imaging;MRI)造影剂(contrast agent),特别地，涉及一种特异性的引入到抗原递呈细胞(antigen presenting cell)中使抗原递呈细胞自身和含有抗原递呈细胞的组织特异性的通过磁共振成像实现可视化(visualization)的MRI造影剂，具体地说，就是涉及一种由引入羧基(carboxyl group)的甘露聚糖(mannan)涂层的(coating)超顺磁性(superparamagnetic)MRI造影剂。

背景技术

具有代表性的层析成像技术即磁共振成像，作为一种可以通过非创伤方式获得3维影像的方法,由于其对比度(contrast)和空间分辨率(spatial resolution)都很高，因此广泛应用于疾病的诊断。

MRI造影剂是一种注入(injection)到活体内后感知由强大的外部磁场和高频能量发生的T1,T2弛豫时间(relaxation time)而导致的差异并提高正常组织与非正常组织的对比度，因此MRI造影剂是能够针对局部解剖学或者功能性区域实现影像化处理的化学物质。一般情况下，MRI造影剂分为顺磁性(paramagnetic)造影剂和超顺磁性造影剂(Eur.Radiol.11:2319,2001)。

顺磁性造影剂的活体内毒性较强，且只能够生成针对mM标准的影像，因此人们更加关注能够生成μM标准的高敏感度影像的超顺磁性造影剂(Nano Lett.6:2427,2006;Nat.Med.13:95,2007)。

临床上广泛使用的超顺磁性造影剂都是在以如磁铁矿(magnetite,Fe₃O₄)或者磁赤铁矿(maghemite,Fe₂O₃)等超顺磁性氧化铁(superparamagnetic iron oxide,SPIO)为代表的超顺磁性纳米颗粒(nanoparticle)的基础上制备出来的。它们制备成铁磁流体(ferrofluid)注入到体内，该铁磁流体具有数十纳米以下的大小的均匀颗粒的稳定的胶体状。

纯超顺磁性氧化铁颗粒具有以下特点：①由于其具有疏水性，且体积与表面积之比较大，因此，颗粒间的疏水相互作用(hydrophobic interaction)较强，由此产生凝聚而形成簇(cluster)；②其稳定性较低，原有的构造容易发生变化，因此其自身的磁性特性也很容易改变；③如果暴露在活体环境中，能够迅速生物降解；④纯氧化铁本身带有毒性，因此其对人体有害。所以,为了解决上述问题，提高含有上述超顺磁性纳米颗粒的氧化铁溶液的稳定性，就需要在颗粒表面进行修饰。

一般情况下，在表面修饰包括涂敷多种高分子,常用右旋糖酐(dextran)或者右旋糖酐的衍生物涂敷表面。现有的用于表面涂层的高分子除了右旋糖酐系之外，也可使用聚丙烯酸(Polyacrylic acid,PAA)、聚乙烯吡咯烷酮(Polyvinylpyrrolidone,PVP)、聚乙烯醇(Polyvinylalcohol,PVA)、聚乙二醇(Polyethylene glycol,PEG)等合成高分子(J.Mater.Chem.12:3654-3659,2002;J.Colloid Interface Sci.278:353-360,2004)或者明胶(Gelatin)、壳聚糖(Chitosan)、支链淀粉(Pullulan)等天然高分子(J.Colloid Interface Sci.283:446-451,2005;J.Magn.Magn.Mater.293:20-27,2005)。

另外,针对甘露聚糖而言，其虽然不是常用的，但是已公开也在表面修饰(涂层)上使用甘露聚糖(美国注册专利5,262,176及美国注册专利5,462,053)。本发明人也使用过甘露聚糖(韩国注册专利10-0949465)。据美国注册专利5,262,176中记载，使用甘露聚糖的目的与通常的高分子涂层的目的相同，即为了提高氧化铁胶体(colloid)在体内的稳定性。据美国注册专利5,462,053中记载，其目的也与通常的高分子涂层的目的相同，即为了提高造影剂溶液(suspension)的稳定性。据韩国注册专利10-0949465中记载，