[发明专利]处理高皮质醇血症、头痛失调、神经性疼痛及相关失调的方法

说明书

技术领域

本公开涉及使用包含积雪草苷和羟基积雪草苷（madecasosside）可选地连同至少一种赋形剂一起的组合物治疗和处理高皮质醇血症、头痛失调和神经性疼痛。

背景技术

血清素是一种神经递质，参与多种脑功能。血清素受体，通常已知为5-羟色胺（5-HT）受体，广泛表达于体内不同位点如脑、血管、心脏瓣膜、胃肠道、血小板等。血清素结合至5-HT受体，能够诱导兴奋性神经传导和抑制性神经传导。有14种5-HT受体已被识别。血清素能够产生复杂的心血管效应，包括低血压或高血压、血管扩张或血管收缩、心动过缓或心动过速等。由血清素产生的作用取决于其结合的5-HT受体的性质以及受体的密度和敏感性。血清素受体5-HT1A、5-HT1B和5-HT1D表达于血管和中枢神经系统中。血清素结合于这些受体，会导致血管中发生血管收缩。药物结合于5-HT1B和5-HT1D受体能够用于治疗偏头痛。然而，由于5-HT1B受体也表达在心脏瓣膜，则长期给予这些药物能够导致心脏瓣膜疾病。类似地除了血管收缩之外，5-HT1A受体还参与感受伤害性信号传导。与标准阿片类药物相比较，5-HT1A受体的激动剂能够降低疼痛感知至大约80％的显著水平。因此，显然血清素的下游效应根据其结合的5-HT受体类型而变化。

头痛失调的国际分类（第二版）将偏头痛描述为神经血管失调，其特征在于严重的并且悸动的单侧头痛，伴有厌食、恶心、呕吐、畏光及/或畏声。最常见类型的偏头痛是：（i）具有以内脏症状，感觉症状或运动症状开始的先兆随后头痛的偏头痛；和（ii）无先兆-头痛的偏头痛，类似于（i）而之前没有先兆。

现有许多理论用于描述偏头痛的病因。血管理论指出，偏头痛源自由血管舒张物质如神经肽、神经激肽等的释放所致的血管扩张。普遍接受的是这种神经血管综合症主要是由于三叉神经血管系统的激活所致。可能参与偏头痛的某些脑结构已经被识别如下：脑膜中肥大细胞包围的脑膜动脉；大的脑动脉；来自脑膜动脉和脑动脉的三叉神经；和将三叉神经节连接至三叉神经核尾侧（TNC）的三叉神经。TNC将感受伤害信号传递至丘脑和皮质中高级疼痛中心。激活三叉神经还能够引起各种神经肽的释放，包括感觉神经末梢处的降钙素基因相关肽。这会引起导致神经发炎的血管病理生理学。

血清素理论实际上是一个宽泛的论述，其支持偏头痛发作期间血清素和5-HIAA的增加作用。据报道，与正常受试者相比较，偏头痛患者显示出大脑中血清素的合成增加。这可能会导致皮质过度兴奋。有趣的是，还据报道，偏头痛是一种低血清素综合症。因此，偏头痛中血清素的参与并没有定论。其他假说支持激素和解剖学中的变化在偏头痛发展中起作用的功能。因此，偏头痛的病理生理学是非常复杂的，并且理解还不是很清楚。

选择性血清素再摄取抑制剂（SSRI）是一类通常用于治疗抑郁失调和焦虑失调的化合物。它们通过抑制其再摄取进入突触前神经元和增加突触间隙中可结合至突触后受体的血清素而增加神经递质血清素的细胞外浓度。有一种误解的概念，即所有SSRI都是有用的偏头痛药物。这不是正确的，因为升高水平的血清素能够以相等亲合力结合至所有14种5-HT受体并且这些中的许多对于偏头痛是禁忌的。此外，对于许多与其他CNS病症相关联的许多5-HT受体蛋白的表达还有不确定性。例如，据报导，5-HT1A受体在CNS中在高神经甾体水平下并未合成。

Lampl等人（2010）在发表于European Neurological Journal中关于偏头痛预防的抗抑郁药的文章中严格分析了有关SSRI对偏头痛疗效的公开数据并得出结论认为SSRI的有益效果等效于在长期治疗之后在安慰剂组中所见结果。这表明，SSRI一般对于偏头痛没用。了解5-HT受体亚型的分子的选择性对于确定其参与偏头痛治疗是至关重要的。

基于偏头痛的定义及其已知的病理生理学，显然理想的抗偏头痛药物应该抑制血管扩张（或引起血管收缩）并降低疼痛感知或伤害感受。药物的这两种直接作用将提供从偏头痛相关症状的潜在缓解。5-HT1A受体成为实现这两种作用的理想靶标。选择性5-HT1A受体激动剂有可能提供比护理偏头痛的现行标准即曲普坦类药物更好的抗偏头痛疗法。

神经性疼痛是另一种病理学疼痛病症，其特征是与感觉刺激以及疼痛部位的超敏性无关的持久性神经痛。这与许多疾病相关，如糖尿病、酒精中毒、血管炎、先天性多发性神经病、脊髓损伤、癌症、中风、HIV、退行性神经疾病、格林-巴利综合症、疱疹后神经痛和三叉神经痛。神经性疼痛是由外周或中枢神经系统的病变或功能障碍所致，这会产生感觉损失、感觉异常和疼痛的症状。