[发明专利]评估抗癫痫药物苯妥英引发药物不良反应风险的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种用于预测患者对于药物不良反应的风险之方法，尤指抗癫痫药物苯妥英引发过敏反应的风险评估。

背景技术

药物不良反应（简称ADRs）是指在正常剂量下使用药物而引起伤害之表现。药物过敏反应是一种在用药治疗中常见的不良反应且约占通报药物不良反应案件的20%。这些过敏反应可能从轻微的皮肤起红疹(MPE)到造成生命威胁的药物疹合并嗜伊红血症及全身症状(DRESS)，史帝文生强生症候群(SJS)和毒性表皮坏死溶解症(TEN)。

许多芳香环类抗癫痫药物（AEDs），如苯妥英，卡马西平或拉莫三嗪经常与过敏反应有关。特别是，苯妥英是第一线芳香环类抗癫痫用药，然而，超过19%使用苯妥英治疗的病人会发生过敏反应。先前文献指出微胞体环氧化物水解酶缺失及人类白血球组织抗原基因型（HLA）可能与芳香环类抗癫痫药物引起的过敏反应有关联。然而，药物代谢/遗传基因易感性和苯妥英引发过敏反应之间的关系仍尚未明了。

因此，仍然需要一种新颖并改进的方法用来预测苯妥英引发药物过敏反应的风险，其中该风险可以通过评估包括CYP2C9的基因多型性，苯妥英血中浓度和HLA基因型等因素进行预估。

发明内容

本发明提供一种评估病患发生苯妥英引发之不良反应风险的方法，特别是史帝文生强生症候群(SJS)，毒性表皮坏死溶解症(TEN)及药物疹合并嗜伊红血症及全身症状(DRESS)等严重型皮肤不良反应。针对58位苯妥英引发严重型皮肤不良反应(SCARs)病患，包括史帝文生强生症候群，毒性表皮溶解症及药物疹合并嗜伊红血症及全身症状及198位对照组进行全基因扫瞄（Affymetrix6.0）。在一实施例中，评估病患发生苯妥英引发不良反应风险的方法包括检测10号染色体上CYP2Cs区域的单点核苷酸变异（SNPs）的步骤，如CYP2C18上的rs17110192，rs7896133；CYP2C9上的rs1057910（CYP2C9*3），rs17110321，rs9332093，rs9332245；CYP2C19基因上的rs3758581，rs2860905，rs4086116及CYP2C8上的rs7899038，rs1592037，rs1934952，rs11572139，rs6583967。

另一实施例中，评估病患发生苯妥英引发之不良反应风险的方法包含了侦测结合rs1057910（CYP2C9*3），rs3758581，rs17110192，rs9332245或rs1592037（尤其是rs17110192，rs1057910和rs3758581）之单倍型的步骤，此单倍型会增加统计学上的显著相关性当苯妥英引发之史帝文生强生症候群/毒性表皮溶解症/药物疹合并嗜伊红血症及全身症状病患与苯妥英耐受性对照组相比较时。没有苯妥英耐受性个体带有结合的rs1057910（CYP2C9*3），rs3758581，rs17110192，rs9332245或rs1592037（尤其是rs1057910和rs3758581，0/95），然而，近三分之一的苯妥英过敏患者带有此组合(30/96)。这些SNPs中有一些会造成胺基酸序列改变，例如CYP2C19exon7上造成错义改变的rs3758581显著与苯妥英-史帝文生强生症候群/毒性表皮溶解症/药物疹合并嗜伊红血症及全身症状相关，进一步更发现CYP2C9*3与苯妥英引发之史帝文生强生症候群/毒性表皮溶解症/药物疹合并嗜伊红血症及全身症状有显著相关性。