[发明专利]氯吡格雷硫酸氢盐球形粒子及包含此物质的药品合成物及其制造方法

说明书

技术领域

本发明涉及氯吡格雷硫酸氢盐球形粒子及其制造方法，尤其涉及一种具有30μm以上10%体积粒径（d0.1）及50至200μm范围内的50%体积粒径（d0.5）的氯吡格雷硫酸氢盐球形粒子，包含此物质的药品合成物，利用此的片剂及其制造方法。

背景技术

氯吡格雷(clopidogrel)是化学名为甲基(+)-(S)-α-(o-氯苯基)-6,7-二氢噻吩酮[3,2-c]吡啶-5(4H)-醋酸盐（methyl(+)-(S)-α-(o-chlorophenyl)-6,7-dihydrothieno[3,2-c]pyridine-5(4H)-acetate）的噻吩并吡啶(Thienopyridines)类典型抗血小板凝结药物。氯吡格雷作用于血小板的二磷酸腺甙(adenosine diphosphate)的受体（receptor），降低血小板的活性，抑制血小板凝结，具有抗血栓效果，对动脉硬化、中风、心肌梗塞、粥状动脉硬化症有疗效。韩国专利第10-24333号公开了一种氯吡格雷及其制造方法，第10-103094号公开了一种氯吡格雷的右旋光学异构体制造方法，作为右旋光学异构体物质使用盐酸盐硫酸氢盐、溴酸盐（bromated）及牛磺胆酸盐（taurocholate），最好是使用硫酸氢盐。所述氯吡格雷硫酸氢盐现在以“波立维（plavix）”的制剂名称（赛诺菲安万特（Sanofi-Aventis））在市场上流通。

最先报告氯吡格雷硫酸氢盐的是欧洲专利第281、459号，之后通过大量的文献探明氯吡格雷硫酸氢盐的晶型（crystal form）存在I、II、III、IV、V及VI型。所述晶型中只有I、II型作为药物用途使用（美国专利第6,504,030号）。

据知氯吡格雷硫酸氢盐晶型I为单斜晶体（Monoclinic crystal），与棱状晶体（prismatic crystal）II型相比，密度高（I型:1.505g/cm²,II型:1.462g/cm²），溶解度高（美国专利第6,429,210）。但氯吡格雷硫酸氢盐结晶型I型相对于II型，热力学稳定性较差，有转变成更稳定的II型的倾向。因此，按溶剂、热、光线或其他各种外部环境条件下，随着时间推移，I型会逐渐转变成更稳定的晶型II型。

之外，有很多文献报告过氯吡格雷硫酸氢盐的晶型I型及II型制造方法（韩国专利第10-0511238号，韩国申请公开第10-2007-0106674号，韩国申请公开第10-2006-0026119号，韩国申请公开第10-2010-0128051号及韩国申请公开第10-2008-0060420号)。

同样，韩国专利第10-0511238号、韩国申请公开第10-2007-0106674号，韩国申请公开第10-2006-0026119号，韩国申请公开第10-2010-0128051号，韩国申请公开第10-2008-0060420号中，把氯吡格雷游离盐基溶解于各种有机溶剂，向其直接投入浓度较高的硫酸，仍然没有解决生成长短不一柱状晶体或不成形微小粉末粒子结晶的问题。另外，所述粉末型粒子即便通过过滤过程及洗涤过程，还会含有相当水平的带硫酸的母液，残留于母液的硫酸在干燥过程中以及干燥后氧化氯吡格雷，增加不纯物，不仅带来变色，还发出恶臭。

为了把药物制造成片剂、散剂、胶囊剂等药品，虽然晶体的均质性很重要，但更重要的是具有适合于制剂化的结晶粒子形状及大小。这一点是在本行业所公知的事实。但是，所述各种文献单纯局限于把晶型I型或II型制造成纯结晶型，而根本未曾提及结晶粒子形状及大小，进而与粒子形状及大小相关的不同制造方法更是从未提及。

片剂不仅可以提高主药成分的稳定性、均匀性，可以采用各种外观，还可以通过表面涂层防止受潮、屏蔽光线，防止主药成分发生变质，因此作为氯吡格雷硫酸氢盐的剂型广泛采用片剂。

片剂通常通过三种方法，即湿式颗粒压缩法、干式颗粒压缩法及直接粉末压缩法（直接压片法）。

湿式颗粒压缩法是向主药和赋形剂、结合剂、崩解剂等添加剂的混合物加溶剂或溶解有结合剂的溶液，制造成颗粒后，进行干燥及筛选，添加滑泽剂等混合，进行压缩成型的方法，应用得最为广泛。但以湿式颗粒压缩法制造氯吡格雷硫酸氢盐时，在添加溶剂进行颗粒化的过程中，晶型I型变化为II型，很难维持均质性，而且很有可能出现变色、不纯物增加、含量降低等物理化学上的稳定性问题，不宜采用。