[发明专利]阴道内给药非类固醇抗炎药物美洛昔康和吡罗昔康用于中断女性排卵过程的用途

说明书

发明领域

本发明涉及生殖医学领域，具体涉及生育调节领域。本专利提出非类固醇抗炎化合物的用途，具体为美洛昔康和吡罗昔康，由装载药物的聚乙烯基单体制成的环释放并插入阴道以抑制排卵。

背景技术

通过口服美洛昔康抑制排卵已由本发明的发明人之一证实(Croxatto等，参见下文)并且释放到阴道的性类固醇的避孕效果也得到了广泛证实。这些结果让我们对通过阴道给药进入外周血流的美洛昔康的吸收进行实验。

有证据支持使用非类固醇抗炎家族的Oxican如美洛昔康或吡罗昔康，通过阴道内释放来调节女性的生育能力。

发明目的

本发明的目的是局部阴道内释放吡罗昔康或美洛昔康制剂来抑制女性的排卵，并具有以下优点：

1)每月一次的装置被插入到阴道内，而不是每日口服药丸。

2)不需要性类固醇给药，性类固醇给药干扰月经周期或具有其他副作用。

3)女性可在不使用医疗辅助的情况下插入和取出该装置。

4)非类固醇抗炎药和乙烯基聚合物成本低，因此可以为女性和低收入家庭提供廉价的装置。

5)美洛昔康和其它非类固醇抗炎药在大多数国家为非处方药。

6)美洛昔康已经被FDA批准作为一种常用的消炎药。

7)与口服美洛昔康和其它非类固醇抗炎药相关的在胃和小肠中药物的初始爆发应当避免。这些高水平的药物增加非类固醇抗炎药相关的上皮损伤和出血的风险。

现有技术

最近发表的一篇报道是关于通过口服美洛昔康增强左炔诺孕酮的阻止排卵的作用。在该研究中，单剂量左炔诺孕酮的给药(1.5mg口服)或左炔诺孕酮+美洛昔康(15mg)分别抑制卵泡破裂50％和70％(Masai等，2007年)。

左炔诺孕酮是一种合成孕激素，其通过结合黄体酮的受体对黄体酮显示激动活性，其在当前应用于各种避孕方法(I.S.Fraser等，编著，Estrogens and Progestins in Clinical Practice,1998年,..Churchill Livingstone，伦敦)。

美洛昔康属于非类固醇抗炎药Oxican家族，其通过抑制前列腺素的合成而发挥它们的作用。美洛昔康被FDA批准用于关节炎和其它疾病相关的慢性或偶有疼痛(G.Hardman和LE Limbird编著，Goodman&Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics，第9版，1996年)

美洛昔康在被称为前列腺素的炎症介质的合成中抑制COX-2限制酶，转而在排卵过程中起重要作用，因为它们参与优势卵泡的卵泡壁破裂(参考文献见于Masai等，Human Reproduction Volume22，第434-439页，2007年，JESAM等Human Reproduction Volume25，第368-373页，2010年)。

Jesam等(2010年)发表报道称在卵泡期的最后阶段每天服用美洛昔康15mg或30mg口服5天，分别抑制排卵月经周期50％和91％，而不对性激素或月经周期的持续时间的模式产生变化。这一发现是美洛昔康在排卵期在对照临床试验的特异性抑制效果的第一个证据。

本发明包括美洛昔康进入阴道给药，以抑制女性的排卵。它不同于Massai等(2007年)和Jesam等(2010年)建议的口服给药美洛昔康用于同样的目的。

不存在为了抑制女性排卵而阴道内给予美洛昔康的专利申请。

但是，口服美洛昔康和其它昔康家族成员已被建议用于减轻关节炎症状。美洛昔康通过阴道内装置释放也可有效用于这些疾病。

已经提出不同的聚合物组合物的阴道内环并用于激素替代疗法和生育控制。不像口服制剂，阴道内环具有数周内释放激素的优点。

至今所发明的阴道内环均是基于对性类固醇的释放。

大多数激素避孕药的配方采用与雌孕激素的组合。孕激素的分子与黄体酮具有相似特性，而雌激素与雌二醇共享一些性质。合适剂量的孕激素抑制排卵并拮抗或阻断雌激素癌前原性作用。节育配方中的雌激素增强孕激素的抗排卵作用并调节一些女性的血液中孕激素慢性升高相关的阴道出血模式。

几篇专利公开了设计用于阴道内释放孕激素和/或雌激素的阴道环：

美国专利号4596576。提出了一种各含有不同的活性化合物的二隔室阴道内环。然而，为了防止分散并保持一段时间的各种活性化合物之间的恒定释放率，所述隔室由玻璃、银和金制成的不透水惰性帽隔开。