[发明专利]一种提高紫杉醇口服生物利用度的复方药物组合物及其应用

说明书

技术领域

本申请是针对申请号为201110004638.9，申请日为2011年1月11日，名称为“一种提高紫杉醇口服生物利用度的复方药物组合物及其应用”的发明专利申请的分案申请。本发明涉及药物组合物领域，具体涉及一种提高紫杉醇口服生物利用度的复方药物组合物及其应用。

背景技术

紫杉醇作为一种具有特殊机制的化疗抗癌药物，在临床上运用于治疗多种恶性肿瘤，例如卵巢癌、子宫颈癌、乳腺癌、喉癌、食道癌等。目前临床上使用的紫杉醇制剂为注射剂，由于紫杉醇在水中溶解度很低，现在使用的注射剂大部分采用聚氧乙烯蓖麻油/无水乙醇（1：1，v/v）作为辅料来提高紫杉醇的溶解度，使用前用葡萄糖或生理盐水溶液稀释（杨涛，吴宗群.抗肿瘤紫杉醇的实验与临床应用进展. 大连医科大学学报，2007,29（2）：197-199、唐福山，焦海胜，原凌燕等.紫杉醇制剂用进展. 兰州大学学报，2005,31（2）：97-99）。但是这种注射剂因含有较大量的聚氧乙烯蓖麻油，在体内降解时释放组胺会引起较严重的过敏反应。过敏反应根据临床表现可分为轻度过敏反应、严重过敏反应、超敏反应（即过敏性休克）以及其他症状。轻度过敏反应一般表现为皮肤潮红、荨麻疹、皮疹，全身蚁走感；严重过敏反应一般表现为低血压、心动过速、胸闷、哮喘、呼吸困难；过敏性休克一般表现为面色苍白、口唇发绀、大汗淋漓、四肢湿冷、无法测得血压及脉搏甚至心跳、呼吸停止等症状；此外，还有血管肿痛、胸部和四肢疼痛等其他症状（刘朝晖; 曾聪彦; 79例紫杉醇注射液致过敏反应文献分析. 中国药物应用与监测，2010,7（2）：100-102）。紫杉醇注射液的过敏反应阻碍其临床应用。

紫杉醇的口服生物利用度低，是阻碍紫杉醇口服制剂的开发研究的重要原因。随着研究的深入，发现紫杉醇口服生物利用度低的原因除了其水溶性差之外，紫杉醇作为肠道一种运转外排蛋白P-glycoprotein（P-gp）的底物是降低其口服生物利用度的另一个重要原因。P-gp的外排泵作用使紫杉醇吸收入血减少。因此，运用P-gp抑制剂提高紫杉醇的口服生物利用度已经被广泛运用，但是目前所用的P-gp抑制剂均为药效的化合物单体，对于癌症病人的运用具有局限性。例如，环孢素A（CsA）是一种免疫抑制剂，同时为P-gp的底物，能够有效提高紫杉醇的口服生物利用度，但是由于CsA具有一定的不良反应，限制其作为P-gp抑制剂的应用。所以，筛选多种具有临床用途的、可供选择性的、低毒副作用的P-gp抑制剂是突破该技术瓶颈的重要科研工作。