[发明专利]丹酚酸C在制备防治高尿酸血症药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及丹酚酸C在制备防治高尿酸血症药物中的应用。

背景技术

黄嘌呤氧化酶广泛分布于人体心、肺、肝等组织的胞浆内，能催化黄嘌呤和次黄嘌呤氧化生成尿酸，并产生过氧化物自由基。人体内嘌呤物质的新陈代谢发生紊乱，尿酸的合成增加或排出减少，尿酸以钠盐的形式沉积在关节、软骨和肾脏中，引起组织异物炎性反应，即痛风。通常认为高尿酸血症是痛风的标志，据统计约有5％～12％的高尿酸血症患者最终发展为痛风。高尿酸血症是痛风最重要的生化基础，可引起痛风性关节炎、痛风性肾病、尿路结石和心血管病等并发症，降低过高的尿酸是其主要治疗策略。黄嘌呤氧化酶(xanthine oxidase，XO)是尿酸生成的关键酶，为治疗高尿酸血症重要靶点之一。XO抑制剂通过抑制体内XO的活性来减少尿酸形成，对高尿酸血症和痛风产生了良好的防治效果。近年又发现，XO抑制剂对缺血再灌注损伤、内皮损伤、心功能衰竭具有明显的保护作用(PeterHiggins，Jesse Dawson，Matthew Walters.The potential for xanthine oxidase inhibition in the prevention and treatment of cardiovascular and cerebrovascular disease.Cardiovascular Psychiatry and Neurology，2009，2009：282059)。目前，黄嘌呤氧化酶抑制剂别嘌醇是治疗痛风的一线药物，但其在临床使用中有药疹、发热以及肝功能、肾功能、血液系统损害等不良反应，且死亡率高(黄玉斌.381例别嘌醇不良反应分析.中国药物应用与检测，2005，(1)：32-34)，在一定程度上限制了其运用。因此，发现和寻找新的有效、低毒的黄嘌呤氧化酶抑制剂在医学和人体代谢研究方面具有重要意义。

丹参(Salvia miltiorrhiza Bge.)为唇形科鼠尾草属植物，其根供药用，具有活血祛瘀、镇静安神、消肿止痛等良好功效，在心脑血管疾病如冠心病、高脂血症、脑血管疾病等的治疗中发挥着重要作用。丹参的化学成分主要可分为脂溶性成分和水溶性成分两大部分。丹参的传统应用方式为水煎液，因此，水溶性成分应是其重要的药效成分。最初分离出的水溶性成分为丹参素(β-3，4-二羟苯乳酸)，是各种丹酚酸的基本化学结构，如丹酚酸A是由一分子丹参素与两分子咖啡酸缩合而成，而丹酚酸B为三分子丹参素与一分子咖啡酸缩合而成。其它酚酸类化合物还包括丹酚酸C、丹酚酸D、丹酚酸E、丹酚酸F、丹酚酸G、丹酚酸H、丹酚酸I、迷迭香酸、紫草酸等。药理实验研究表明，丹酚酸在心脑血管方面有重要的药理作用，如具有保护心脏、保护脑损伤等作用，对血栓的形成也有重要的影响。丹酚酸类化合物具有很强的抗氧化作用，可以清除超氧阴离子和羟基自由基，抑制脂质过氧化反应，并且影响细胞内钙离子浓度及ATP酶活性。朱大元等发现，丹参中的丹酚酸B、迷迭香酸、紫草酸和丹参素具有黄嘌呤氧化酶抑制作用，并能降低高尿酸血症小鼠的血清尿酸水平(专利申请号：CN200410084620.4)。本发明所述丹酚酸C，是大量筛选研究过程发现的一个非嘌呤类黄嘌呤氧化酶抑制剂，其防治高尿酸血症和痛风的作用尚未见有报道。

发明内容

本发明的目的是提供酚酸类单体化合物丹酚酸C(salvianolic acid C)的新用途，具体是丹酚酸C作为黄嘌呤氧化酶抑制剂在制备防治高尿酸血症及其并发症药物中的应用，高尿酸血症可引起的并发症包括痛风、痛风性关节炎、痛风性肾病、尿路结石和心血管病等疾病。

丹酚酸C的结构如下所示：

丹酚酸C Salvianolic acid C(CAS No.115841-09-3)

药理实验证明：丹酚酸C可逆性抑制黄嘌呤氧化酶活性，其IC₅₀为9.07μmol/L，其抑制类型为混合型(竞争型与非竞争型)，Ki(酶-抑制剂复合物解离常数)和KI(酶-抑制剂-底物复合物解离常数)分别为3.30μmol/L和13.67μmol/L，并提供了丹酚酸C和黄嘌呤氧化酶直接相互作用的证据。

丹酚酸C可剂量依赖性抑制氧嗪酸钾所致小鼠血清尿酸水平升高，与模型对照组相比有显著性差异，作用机制与其抑制黄嘌呤氧化酶有关。

下面结合实施例进行部分药效学试验。

附图说明

图1是丹酚酸C和别嘌醇对黄嘌呤氧化酶的抑制作用