[发明专利]一种右佐匹克隆的制备方法

权利要求书

1.一种右旋佐匹克隆的制备方法，主要步骤为佐匹克隆与D-二苯甲酰酒石酸或其水合物反应生成右旋佐匹克隆-D-二苯甲酰酒石酸盐，再将右旋佐匹克隆-D-二苯甲酰酒石酸盐解离得右旋佐匹克隆，其特征在于所述制备右旋佐匹克隆-D-二苯甲酰酒石酸盐的反应中D-二苯甲酰酒石酸或其水合物与佐匹克隆的摩尔比为0.25∶1-0.5∶1。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述制备右旋佐匹克隆-D-二苯甲酰酒石酸盐的反应中反应温度为8℃-25℃。

3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于所述制备右旋佐匹克隆-D-二苯甲酰酒石酸盐的反应中所用溶剂为乙腈、丁酮、丙酮、甲基异丁基酮、乙酸乙酯、乙酸异丁酯、碳酸二甲酯、乳酸乙酯、异丙醇、正丁醇、异丁醇、甲苯、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、乙醇中的任意一种，优选为乙腈。

4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于所述反应无产物析出或者析出不充分时，再加入乙腈、甲基叔丁基醚或水中的任意一种使产物析出。

5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于所述制备右旋佐匹克隆-D-二苯甲酰酒石酸盐的反应步骤为：将佐匹克隆溶解在适量的乙腈中，加入物质的量为佐匹克隆的四分之一至一半的D-二苯甲酰酒石酸或其水合物的乙腈溶液，室温下搅拌析晶，将析出的固体抽滤，干燥，得右旋佐匹克隆-D-二苯甲酰酒石酸盐；优选反应步骤为：将佐匹克隆溶解在体积/质量比为40-90倍的乙腈中，加入物质的量为佐匹克隆的四分之一至一半的D-二苯甲酰酒石酸或其水合物的乙腈溶液，8℃-25℃下搅拌析晶20分钟-2.5小时，将析出的固体抽滤，70℃-80℃下干燥6-15小时，得右旋佐匹克隆-D-二苯甲酰酒石酸盐。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述右旋佐匹克-D-二苯甲酰酒石酸盐的解离步骤为：右旋佐匹克隆-D-二苯甲酰酒石酸盐在含水的混合溶剂，无机碱存在下进行解离，得右旋佐匹克隆粗品。

7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于解离步骤中所述的含水的溶剂中含有有机溶剂，其中所述有机溶剂为二氯甲烷或乙酸乙酯；所述无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、可溶性碳酸盐或碳酸氢盐，其中所述的可溶性碳酸盐优选为碳酸钾或碳酸钠，所述的碳酸氢盐优选为碳酸氢钠或碳酸氢钾。

8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于所述的解离步骤为：将右旋佐匹克隆-D-二苯甲酰酒石酸盐加入到适量的二氯甲烷或二氯甲烷同水的混合溶剂中，室温搅拌下加入碳酸氢钠、碳酸钾或碳酸钠中任意一种碱的水溶液进行反应，反应结束后分出有机相并用二氯甲烷萃取水相，合并有机相，用水洗涤，旋干得右旋佐匹克隆粗品；优选解离步骤为：将右旋佐匹克隆-D-二苯甲酰酒石酸盐加入到体积/质量比为6倍左右的二氯甲烷中，室温搅拌下加入2.5倍左右摩尔比的碳酸氢钠的水溶液进行反应，反应至水层pH值＝7-8，分出有机相并用二氯甲烷萃取水相，合并有机相，用水洗涤，旋干得右旋佐匹克隆粗品。

9.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于所述右旋佐匹克隆粗品进行重结晶得右旋佐匹克隆的精制品，其中所述重结晶过程中所用溶剂选自丁酮、乙酸异丙酯、乙酸乙酯、二氯甲烷/异丙醇中的任意一种；优选为丁酮；优选重结晶工艺步骤为：将右佐匹克隆粗品加入体积/质量比为20倍左右的丁酮中，加热溶清后蒸除一半溶剂或回流半小时，然后自然降至室温，室温下搅拌析晶，过滤，洗涤，抽干，干燥得右旋佐匹克隆精制品。

10.根据权利要求1-9中任意一种所述的制备方法，其特征在于该方法包含以下步骤：

1)将佐匹克隆溶解在体积/质量比为40倍的乙腈中，20℃下加入物质的量为佐匹克隆的一半的D-二苯甲酰酒石酸或其水合物的乙腈溶液，20℃下搅拌析晶2小时，将析出的固体抽滤，70℃下干燥15小时，得右旋佐匹克隆-D-二苯甲酰酒石酸盐。

2)将步骤1制备出的右旋佐匹克隆-D-二苯甲酰酒石酸盐加入到体积/质量比为6左右的二氯甲烷中，室温搅拌下加入2.5倍摩尔比的碳酸氢钠的水溶液进行反应，反应至水层pH值＝7-8，分出有机相并用二氯甲烷萃取水相，合并有机相，用水洗涤，旋干得右旋佐匹克隆粗品。

3)将步骤2制备出的右旋佐匹克隆粗品加入体积/质量比为20倍左右的丁酮中，加热溶清后回流半小时，然后自然降至室温，室温下搅拌析晶2小时，过滤，洗涤，抽干，68℃干燥15小时得右旋佐匹克隆精制品。