[发明专利]紫草宁肉桂酸酯类衍生物及其合成方法和应用

说明书

一：技术领域

本发明属于化学制药技术领域，具体涉及一类紫草宁肉桂酸酯类衍生物的制备及其在肿瘤抑制方面的应用。

二：背景技术

紫草宁具有广谱活性，由于其杀菌活性明显，早期也应用于日用品中。近年来的研究表明，它是一种具有很大潜力的抗肿瘤功能分子。但是由于其脂溶性特点明显，在应用过程中会遇到各种问题，因此，我们希望在紫草宁结构中引入不同的肉桂酸酯类衍生物来改变紫草宁的相关性质，进而解决分子本身存在的弊端。

查阅相关文献发现，该类化合物首次见于Shen Chien-Chang等于2002年在《Journal ofNatural Product》第65期p1857-1862页发表的Antimicrobial Activities of Naphthazarins fromArnebia euchroma(从软紫草中分离的具有抗微生物的萘醌)文章，他们获得了两个以阿卡宁骨架进行修饰的阿卡宁肉桂酸衍生物和3，4-亚甲基二氧肉桂酸基阿卡宁。

最近Zhuo Wen等于2011年在《European Journal of Medicinal Chemistry》第46期p3420-3427页发表Semi-synthesis and antitumor activity of 6-isomers of 5，8-O-dimethyl acylshikoninderivatives(5，8-二甲基乙酰紫草宁的半合成及其抗肿瘤活性研究)的研究论文，他们获得了两个含有肉桂酸结构的紫草宁和3，4-二甲氧基肉桂酸紫草宁，活性结果也表明，该类化合物具有明显的肿瘤细胞抑制活性。

对于紫草宁酯类衍生物，我们曾进行了系列含氟羧酸紫草宁衍生物的制备及活性研究(专利申请号：201110412497.4)，发现了具有很好肿瘤细胞抑制活性的功能分子。因此，我们又引入一系列的肉桂酸活性功能分子到紫草宁的结构中，获得了十九种紫草宁肉桂酸衍生物，肿瘤细胞抑制活性结果表明，紫草宁肉桂酸酯类衍生物也是一类非常高效的肿瘤抑制化合物。

三：发明内容

本发明以紫草宁为起始原料，通过合成获得一类新颖的紫草宁肉桂酸酯类抗肿瘤活性功能化合物。本发明的抗肿瘤活性表明，紫草宁肉桂酸酯类衍生物对癌细胞株A875、SW872-S和A549具有明显的抑制活性，其中活性最优的化合物为3，4-二氟肉桂酸紫草宁酯，其IC₅₀值分别达到了0.65，0.69和1.62μmol/mL，其次为三氟甲基肉桂酸紫草宁酯类衍生物，其IC₅₀值也分别达到了0.55，0.36和2.1μmol/mL。

本发明需要解决的问题是提供一类紫草宁肉桂酸酯类衍生物及其制备方法和在肿瘤抑制方面的应用。

本发明的紫草宁酯类衍生物结构通式如式I所示：

式I

式I中的R₁所代表的基团分别为下列各项之一：

(1)、式I中R₁，R₂，R₃，R₄，R₅均为氢原子；

(2)、式I中R₃为甲基，R₁，R₂，R₄，R₅为氢原子；

(3)、式I中R₃为氯原子，R₁，R₂，R₄，R₅为氢原子；

(4)、式I中R₃为氟原子，R₁，R₂，R₄，R₅为氢原子；

(5)、式I中R₁为甲基，R₂，R₃，R₄，R₅为氢原子；

(6)、式I中R₃为三氟甲基，R₁，R₂，R₄，R₅为氢原子；

(7)、式I中R₁为三氟甲基，R₂，R₃，R₄，R₅为氢原子；