[发明专利]一种盐酸二甲双胍缓释微丸及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂领域，涉及一种盐酸二甲双胍缓释微丸及其制备方法。

技术背景

微丸一般是指直径在0.5-1.5mm之间的球形或类球形制剂。微丸作为多单元型给药系统，与传统的单一剂量给药系统如普通片剂相比，微丸特别是缓释微丸具有如下优点：①进入体内后迅速分布于整个胃肠道，由于剂量均匀分散于单个微丸内，药物与胃肠道的接触面积大大增加，从而提高了生物利用度并降低某些药物对胃肠道的刺激性；②普通片剂的胃排空时间一般在120-640min，而微丸则为120-180min，因此该系统的药物吸收受食物和个体差异的影响较小，吸收动力学重现性较好；③由于吸收动力学为许多小单元释药行为的总和，单个微丸的缺陷或破损不会影响整个制剂的释放情况，可降低突释的风险，具有较高的安全性；④可将不同释药特征的微丸组合成多单元系统以达到理想的释药速率，获得预期血浓以达到疗效(《现代药剂学》，1998；中国医药科技出版社Multiparticulate Drug Delivery Systems for Controlled Release[J].Tropical Journal of Pharmaceutical Research，2008，7(3)；Multiparticulate formulation approach to colon specific drug delivery：current perspectives[J].J Pharm Pharm Sci，2006.9(3))。

近几十年来，虽然微丸的制备方法有很多，如包衣锅制丸法、沸腾床或流化床制丸法、离心制丸法、熔融制丸法、振动喷雾制丸法、液中成球法等等，但是，挤出滚圆法由于其独特的优点已成为微丸制备的主要加工技术(中国医药工业杂志，1998，29(8)，Multiparticulate Drug Delivery Systems for Controlled Release[J].Tropical Journal of Pharmaceutical Research，2008，7(3)；Multiparticulate formulation approach to colon specific drug delivery：current perspectives[J].J Pharm Pharm Sci，2006.9(3))。

微丸的制备与普通片剂的湿法制粒法虽有诸多相似的方面，如配方主要有活性成分、赋形剂、润湿剂组成，工艺主要有混合、制软材，“紧握成团，轻压即散”的软材很容易压制成片，但是，同样状况下，由于挤出过程困难、无法滚动成形等原因是微丸制备失败，所以，适合于制备微丸活性成分必须具备挤出滚圆的特性或添加大量具备挤出滚圆的特性的赋形剂才能实现(中国现代应用药学，2011，1(28))。

糖尿病在全世界已被认为是继肿瘤、心脑血管疾病后的第三大危害人类健康的”杀手”。目前，全世界已确诊的糖尿病的患者约为1.5亿，据预测到2025年将达3.0亿。据统计，世界上糖尿病的发病率为3％-5％，50岁以上的人平均发病率为10％。有关资料显示，我国有3000多万糖尿病患者，每年新增150～200万患者，而其中11型糖尿病患者占90％以上。盐酸二甲双胍是全球最畅销的II型糖尿病药物。盐酸二甲双肌是一种双肌类抗糖尿病药物，化学名为1，1一二甲基双肌盐酸盐；分子式C₄H₁₁N₅-HCl；分子量：165.63；为白色结晶或结晶性粉末，无臭；在水中易溶，在甲醇中溶解，在乙醇中微溶，在乙醚或三氯甲烷中不溶；mp 220-225℃；UV233nm；化学结构式如下：

目前盐酸二甲双胍的口服市售制剂有普通片/胶囊和缓释片/缓释胶囊。专利CN1589782描述了一种盐酸二甲双胍缓释颗粒剂，以乙基纤维素对盐酸二甲双胍进行缓释层包衣。专利CN 1568950描述了一种盐酸二甲双胍缓释胶囊，将空白丸芯以盐酸二甲双胍溶液上药制得载药颗粒，再以缓释包衣材料制备缓释颗粒。

根据文献报导，微丸制备工艺中挤出条形物在重力作用下或经切割断裂成直径为筛板孔径2-3倍不规则短枝(破断比)时，容易滚制成表面光滑的微丸(中国新药杂志，2001.10(9))。