[发明专利]α-芳基丙氨酸类化合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学和抗感染治疗学领域，具体涉及一类α-芳基丙氨酸类化合物、其合成与在制备PDF抑制剂类抗菌药物中的用途。 

背景技术

近年来,由于抗生素的滥用,细菌耐药性问题越来越严重，临床上迫切需要更有效的具有全新作用机制、新作用靶点或全新结构的新抗菌药来代替和补充。肽脱甲酰基酶(PDF)是一类高效、低毒、广谱的新型理想抗菌靶点，PDF抑制剂通过抑制细菌蛋白合成所必需的PDF起到抗菌作用，是目前最有前途的抗菌药物之一。目前的PDF抑制剂主要是一些肽类抑制剂，而非肽类抑制剂则研究得不多。Fumimycin是从烟束曲霉A. fumisynnematus F746发酵液中得到一个新的非肽类代谢产物，对金葡菌（S. aureus）PDF具有显著抑制活性(IC50 4.1μM),并对金葡菌（S. aureus，MRC 100μg/mL)、耐喹诺酮金葡菌（QRSA，MRC 100μg/mL)和耐甲氧西林金葡菌（MRSA，MIC 100μg/mL)都显示出抗菌活性，具有很好的研究前景。α芳基丙氨酸类化合物是制备Fumimycin的关键中间体，但现有方法存在成本高、步骤长、反应收率低、后处理及分离复杂等缺点。 

发明内容

本发明的一个目的是提供α-芳基丙氨酸类化合物及其制备方法，该方法制备成本低，步骤简单，反应收率高。

本发明是这样实现的，α-芳基丙氨酸类化合物，其特征是化学结构通式为(Ⅰ)和(Ⅱ)： 

通式(Ⅰ)和(Ⅱ)中α-芳基丙氨酸类化合物为消旋体; 其中式(Ⅰ)和式（Ⅱ）中R₁、R₂和R₃表示氢原子、卤原子、羟基、取代或非取代烷基、烯基、烷氧基、芳基、芳基烷基、烷基或芳基酰基；R₄表示氢原子、甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基、邻苯二甲酰基、三苯甲基、苄氧羰基、三甲基硅乙氧羰基、苄基、2,4-二甲氧基苄基、对甲氧基苄基、二苯基磷酰基；R₅表示氢原子、甲基或乙基。

本发明的另一个目的是提供一条原料廉价、反应收率高的制备α-芳基丙氨酸类化合物的新方法。

本发明的化合物按如下步骤制备： 

方法如下：2-N取代氨基丙烯酸甲（乙）酯与取代的酚类化合物在惰性溶剂中发生付克烷基化反应得到

本发明通过以下更详细步骤实施：

反应溶剂为氯仿、二氯甲烷、乙醚和四氢呋喃等非质子溶剂，最好是四氢呋喃；反应采用的催化剂是三氟化硼、氯化锌、三氯化铝、氯化铁等路易斯酸或者是多聚磷酸、硼酸等质子酸，最好为三氟化硼；反应温度从室温到溶剂回流，室温下反应时间一般为24-48小时，产物可通过硅胶柱层析分离或重结晶进一步纯化。

步骤：2-N取代氨基丙烯酸甲（乙）酯与取代的酚类化合物在0-80℃惰性溶剂中经由付克烷基化反应形成如通式（Ⅰ）或（Ⅱ）中所述的产物。 

采用的催化剂为三氟化硼、或氯化锌、或三氯化铝、或氯化铁、或多聚磷酸或硼酸中的一种，惰性溶剂采用氯仿、或二氯甲烷、或乙醚或四氢呋喃中的一种。 

本发明的技术效果是：提供了一条原料廉价、反应条件温和、收率高的制备α-芳基丙氨酸类化合物的新方法，该类α-芳基丙氨酸类化合物可作为PDF抑制剂的合成中间体。 

具体实施方式

以下以实施例说明本发明，但本发明并不局限于此实施例。 

核磁共振仪为Bruker 600MHz，化学位移以δ(ppm)表示，层析用硅胶未说明均为100-200目。 

实施例1  3-甲基,3-(N-乙酰基)-5-烯丙氧基-6-甲氧基苯并呋喃内酯；