[发明专利]一种新型帕潘立酮药物共晶及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物共晶技术领域，具体涉及一种新型帕潘立酮药物共晶及其制备方法。

背景技术

1894年，德国E.Fischer基于“分子间选择性作用”的思想提出了“锁-钥匙”模型，即是现代超分子科学理论的雏形。1937年，德国K.L.Wolf等创造了“超分子”一词，用以描述分子缔合而形成的高度有序的实体，从普遍意义上讲，任何分子的集合都存在相互作用，所以人们常常将物质聚集态这一结构层次称为“超分子”。直到1978年，法国的J.M.Lehn教授基于传统的植根于有机化学中的主客体体系研究才最终提出了“超分子化学”的完整概念。超分子化学是研究分子间相互作用缔结而形成的复杂有序并且具有特定结构和功能的分子聚集体的科学，它是“超越分子范畴的化学”而这种分子聚集体简称超分子。所以，超分子化学的基础是分子间非共价键相互作用，通过研究多个不同种分子间非共价键相互作用形成的功能体系的科学。超分子化学具有以下显著特征：a.形成超分子化合物的强结合力是不同分子间弱相互作用力叠加和协同的结果，是多种作用力的综合表现；b.不同分子自组装而成的超分子化合物显示出与原自组装分子完全不同的新功能。而通过分子间弱相互作用的协同作用进行的分子识别和超分子自组装是超分子化学研究的核心部分。晶体工程学将超分子化学的原理和方法应用于晶体的设计与生长，通过分子识别和自组装过程的共同作用，得到结构可调控，具有特定物化性质的新晶体。运用晶体工程学的理论设计药物共晶的途径是可行的，利用晶体工程学的原理通过药物活性成分与其它共晶前躯体通过氢键连接形成新的晶体。以晶体形式存在的药物活性成分(API)，传统上一直局限于盐、多晶形和溶剂化物(包括水合物)。从知识产权和生物利用度上来说，API本身有很高的利用价值，其中结构和组成成分是最重要的组成部分。英国剑桥结构数据库(CSD)是关于分子设计和材料设计的物质结构微观信息的主要来源。

药物晶型研究和药物固态表征在制药业具有举足轻重的意义。一方面，不同晶型的同一药物，在稳定性、溶解度和生物利用度等生物化学性质方面可能会有显著差异，从而影响药物的疗效。如果没有很好的评估选择最佳的药物晶型进行研发，可能会在临床后期产生晶型的变化，从而导致药物上市的延期而产生巨大的经济损失。

对于仿制药公司来说，如何研发出药物的新晶型从而能够打破原创药公司对晶型的专利保护，提早将仿制药推向市场，是近年来一个至关重要的问题，将直接影响到仿制药和原料药公司的市场和国际竞争力。药物晶型研究与药物的固态表征在欧美制药界已经是比较成熟并深受重视的领域，但在国内制药界尚属起步阶段。

发明内容

本发明的目的在于提供一种帕潘立酮药物共晶及其制备方法。

发明中用到的药物活性成分(API)为帕潘立酮，化学名称为6，7，8，9-四氢-3-(2-(4-(6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基)乙基)-9-羟基-2-甲基-4H-吡啶并[2，1-a]嘧啶-4-酮，分子式为C₂₃H₂₇FN₄O₃，其结构式如a所示。发明中用到的共晶前躯体(cocrystal former)为对氨基苯甲酸，化学名称为4-氨基苯甲酸，分子式为C₇H₇NO₂，其结构式如b所示。

对氨基苯甲酸是机体细胞生长和分裂所必需的物质叶酸的组成部分之一，在酵母、肝脏、麸皮、麦芽中含量甚高，帮助合成叶酸，在人体利用蛋白质时起重要的作用；同时有助于对泛酸的吸收，并提高其效果。