[发明专利]治疗噪音性听力损伤的药物组合物及其应用

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及噪音性听力损伤的预防和治疗，具体地说是一种用来预防和治疗由于噪音或其他应激原所导致的听力损伤或耳鸣的药物组合物及其应用。

背景技术

噪音性听力损失(Noise-induced hearing loss，NIHL)常常会在日常工作和生活娱乐中产生，并严重危害着人们的健康。随着便捷式音乐播放器及高清音质耳机的日益普及，噪音性听力损失的发病率在近几年内呈现出持续上升的趋势(Fligor and Cox，2004；Serra et al.，2005)。虽然通过对自由基代谢途径的研究，人们已经发现了一些具有潜力的治疗方法，用于降低NIHL的发病率，但是至今在临床上还没有一种能有效治疗听力损伤的药物。这是由于NIHL的发病机制非常复杂，其中涉及到众多细胞和相关的分子信号传导通路，在很大程度上阻碍了研治NIHL方法及药物的进展。

NIHL及其发病机制：将受试者暴露于一定强度的噪音中，通过听觉性脑干反应(ABR)测试通常可以检测到与听力损失相关的两个阶段内的听觉状况。在最初24小时内，暂时性听觉阈值会显著上升(TTS)。相比而言，在随后的两至三周内，受试者听觉虽然有所改善，但仍会有永久性听觉阈值上升(PTS)的问题(e.g.，Clark，1991；Quaranta et al.，1998；Nordmann et al.，2000)。然而，噪音性听力损伤的动态变化和随后的恢复过程与噪音的强度和持续时间等因素密切相关(Wang et al.，2002；Harding and Bohne 2007)。Wang等报道了CBA/CaJ小鼠中的三种截然不同的NIHL模式(Wang et al.，2002)。以小鼠作为研究对象，给予中心频率为8-16kHz强度为94dB声压级(SPL)的倍频程噪声(OBN)持续暴露2小时后，会立即出现明显的TTS，而听觉在两周后几乎完全恢复(无显著的PTS)。当受试鼠暴露于强度为100至112dB SPL的倍频程噪声时，这种强度的噪声暴露会导致TTS和PTS都呈现出单调递增的趋势，但是听觉功能在一定程度上仍可以恢复，即PTS低于TTS。当倍频程噪声强度高于116dB时，可能由于毛细胞网状层发生区域性破裂等原因，致使PTS很难恢复。这一能导致网状层和淋巴管腔发生破裂的噪音强度被称为“临界水平点”或“拐点”(Bohne，1976，Wang et al.，2002；Harding and Bohne，2007；Ohlemiller 2008)。大多数模式动物的“临界水平点”通常高于125至130dB的SPL，而对于小鼠来说，这一值可能会有所降低，或是当模式动物暴露于脉冲噪音下，这一值同样会下降。在另一些动物模型中，类似的现象也会发生(e.g.，Slepecky，1986；Saunders et al.，1991；Lawner et al.，1997；Ohlemiller et al.，2000；Ohlemiller 2008a)。组织学上，当受试动物暴露于“临界水平点”以上的噪音时，最明显的病理变化是网状层发生破裂，Corti器官/组织与基膜分离，内毛和外毛细胞发生退化(IHCs和OHCs)。当噪音强度低于“临界水平点”时，耳蜗所受到的伤害主要表现在以下几个方面：Corti器官/组织的受损，螺旋神经节神经元(SGNs)末端肿胀，血管纹浮肿以及螺旋韧带的损伤。