[发明专利]含唑吡坦或其盐的双相释放制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种唑吡坦或其盐的双相释放制剂，本发明还涉及该唑吡坦或其盐的双相释放制剂的制备方法。

背景技术

失眠是一种常见的睡眠障碍，为各种原因引起的入睡困难、睡眠深度浅或频度过短、早醒及睡眠时间不足或质量差等。常见导致失眠的原因主要有环境原因、个体因素、躯体原因、精神因素、情绪因素等。其中，早醒是指每周多于四次比正常情况早2-3小时或更长时间觉醒，且不能再次入睡的现象。失眠的人常常同时伴有入睡困难和早醒。大多数安眠药的有效作用时间一般在4-6h，按常规睡觉前服药，同时治疗入睡困难和早醒症状是无法奏效的，这也是睡眠障碍治疗中的一个空白。

唑吡坦，一种咪唑吡啶类镇静催眠药物，主要作用于脑中GABA-BZDA亚单位上的ω1受体，具有较强的镇静催眠作用和轻微的抗焦虑、肌肉松弛和抗惊厥作用。美国精神障碍诊断和统计手册第四版提到非苯二氮卓类催眠药物唑吡坦可作为原发性失眠的首选药物。该药物最早由法国赛诺菲安万特公司研制，为第一个非苯二氮卓类安眠药，酒石酸唑吡坦普通片剂已于1988年首次上市，1992年12月通过美国FDA审核批准，在美国和中国的上市时间分别为1993年和1996年，先后在美、英、德、瑞士、西班牙等国广泛使用，在世界各地作为镇静催眠药广泛使用，有逐步取代苯二氮卓类药物的趋势。口服唑吡坦普通制剂，生物利用度为70％，用药0.5-3h后血药浓度达峰值，平均半衰期为2.4h，持续时间不到6h。为此改进了缓释片剂，并于2005年在美国上市，产品名Ambian CR。

唑吡坦属于短效安眠药，其半衰期短，作用时间短。为了解决唑吡坦半衰期短的问题。CN1334729A公开了一种唑吡坦或其盐的控释制剂，该制剂中所含药物可在预定时间里呈现双相释放，其中第一相为速释相，第二相为缓释相。但大量临床病例发现，在安眠药的作用下，患者至少可以安睡3-4小时，而后出现早醒症状。因此通过缓释制剂持续给药，尤其是在患者本可以安睡的时间给药就显得没有必要。3-4小时后，往往因为药物已释放完毕达不到有效的药物浓度而对早醒束于无措。同时缓释制剂因其释放时间较长，因患者的个体差异，很难有效控制合理的血药浓度水平，导致多数患者次日清晨头脑昏沉等症状，影响正常工作和生活。

另外，CN101574328公开了一种唑吡坦盐的择时脉冲释药微丸，其微丸外层为用含季铵盐基团的低渗透性丙烯酸树脂包衣的时滞层，控制了中间层药物和有机酸的释放，经过一段时间的时滞后释放药物，这种择时脉冲释药微丸仅仅针对早醒的症状，对于早醒症状常常相伴而生的入睡困难没有治疗效果。

发明内容

本发明提供了一种唑吡坦或其盐的双相释放制剂，其特征在于它由普通含药速释制剂和肠溶速释制剂两部分组成，适合在预定的两段时间内分别释放唑吡坦或其盐，普通含药速释制剂在37℃的0.01M的盐酸缓冲液中其药量的90％以上在30min内释放，肠溶速释制剂在pH6.8磷酸盐缓冲液中其药量的90％以上在30min内释放。

优选的是，所述肠溶速释制剂在37℃的0.01M的盐酸缓冲液中0-2小时的释放量小于10％。

更优选地是，所述唑吡坦或其盐的总含药量按唑吡坦计算为6-16mg。

更优选地是，所述唑吡坦或其盐为酒石酸唑吡坦。

优选地是，所述肠溶速释制剂包括唑吡坦或其盐，以及药剂学上可接收的肠溶材料。

更优选地是，所述肠溶材料为丙烯酸树脂类、羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸二乙酯、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯中的一种或几种，其重量占整个肠溶速释制剂重量的60％-90％。

更优选地是，所述肠溶速释制剂还包括增塑剂，所述增塑剂包括邻苯二甲酸酯类，柠檬酸酯类、聚乙二醇、硬脂酸中的一种或几种，其重量占整个肠溶速释制剂重量的10％-40％。

更优选地是，所述双相释放制剂为片剂，其制备方法如下：

a.将药物与除润滑剂外的其它辅料混合均匀，加入润滑剂混合均匀，制得普通含药速释制剂；

b.将药物与填充剂混合均匀，加入润湿剂制软材，挤出滚圆，得速释丸芯，包肠溶衣，制得肠溶速释制剂；

c.将普通含药速释制剂与肠溶速释制剂混合均匀，压片，即得。

更优选地是，所述双相释放制剂为散剂，其中每一相可调节剂量以实现个体化给药。

或者，更优选地是，所述双相释放制剂为胶囊剂，其中每一相可调节剂量以实现个体化给药。