[发明专利]含左卡尼汀衍生物的药物组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明为在先申请号201110457777.7的分案申请。本发明涉及含有左卡尼汀衍生物的药物组合物以及制备这种组合物的方法。本发明的药物组合物包含II型和/或III型氯化乙酰左卡尼汀、医学上可接受的冻干粉针赋形剂以及碱或缓冲剂。

背景技术

左卡尼汀(L-carnitine，LC)是哺乳动物能量代谢中必需的体内天然物质，其主要功能是促进脂类代谢。它既能将长链脂肪酸带进线粒体基质，并促进其氧化分解，为细胞提供能量，又能将线粒体内产生的短链脂酰基输出。

而乙酰左卡尼汀(Acetyl-L-carnitine)即乙酰左旋肉碱，是左卡尼汀的乙酰化形式，也是一种天然存在于脑、肝、肾等组织中的类维生素类物质，其结构与乙酰胆碱相似，是人体脑中乙酰胆碱合成的内源性底物，具有神经保护和细胞线粒体保护作用。它能积极参与细胞内线粒体的能量代谢，矫正线粒体的DNA转录。因此乙酰左卡尼汀可防止神经系统老化和退化过程。由于它能刺激神经细胞生成蛋白质核心的细胞膜，并能释放出神经介质-乙酰胆碱，因而具有促进记忆力的改善，提高识别能力的作用，能够有效治疗和预防老年性痴呆，其临床应用多采用盐酸盐形式，即：氯化乙酰左卡尼汀，(2R)-2-乙酰氧基-3-羧基丙基-N，N，N-三甲基氯化铵，结构如下：

在文献Helvetica Chimica Acta，1987，70：2085-2064中报道了氯化乙酰左卡尼汀的合成方法以及其红外光谱数据，然而并未提及其晶型相关的数据，我们将它的晶型命名为I型，而且用该方法制备的I型氯化乙酰左卡尼汀的纯度并不理想。

而之前氯化乙酰左卡尼汀在用于静脉给药时，在没有用于灭菌目的的赋形剂存在的情况下通过冷冻干燥可变为无定形粉末。但是由于氯化乙酰左卡尼汀的易降解特性，这些粉末需要在低温条件下进行制备和加工，需要特殊的设备和操作，因而加工成本比较昂贵。基于结晶固体在通常情况下具有高于无定形形式和低结晶度形式的化学和物理稳定性的特性。我们在在先专利申请(201110457777.7)中提供了一种不同于I型的II型和III型氯化乙酰左卡尼汀的结晶固体形式以及用于制备这类结晶固体形式的方法。

发明内容

本发明提供了一种含有结晶型固体氯化乙酰左卡尼汀的药物组合物以及该组合物的制备方法。本发明涉及的药物组合物包含有II型和/或III型氯化乙酰左卡尼汀、医学上可接受的冻干粉针赋形剂以及碱或者缓冲剂。该组合物在固体和液体状态下的稳定性均良好。

本发明的固体状态组合物包括含有氯化乙酰左卡尼汀、适当的赋形剂以及碱或缓冲剂的冻干粉针或冻干块。本发明的组合物也包括溶液，例如在冻干前的溶液，其中包含氯化乙酰左卡尼汀、适当的赋形剂以及碱或缓冲剂。

本发明中适当的赋形剂包括甘露醇、山梨醇、乳糖、蔗糖、葡萄糖、右旋糖苷中的一种或几种，组合物中氯化乙酰左卡尼汀与赋形剂的质量比在约1∶0.2至约1∶5之间。一些实施方案中，氯化乙酰左卡尼汀与赋形剂的质量比在约1∶0.5至约1∶2之间。

本发明的组合物，其所用的碱或者缓冲剂包括任何能将氯化乙酰左卡尼汀/适当的赋形剂溶液的pH调节至约4.0-7.0、4.5-6.5或约5.0-6.0的药学上可接受的碱或者缓冲剂。一些实施方案中，碱或者缓冲剂包括NaOH和NaHCO3。

本发明的组合物可以经过多种可接受的方法制备。下列所述的方法是示例性的，不意味着对本发明进行限制。

在本发明的一个方法中，将氯化乙酰左卡尼汀和适量的赋形剂在水中溶解制成溶液，然后通过加入适量的碱或缓冲剂调节溶液pH至合适的范围内，最后将溶液冻干，以生成冻干粉或冻干块。

在制备用于冻干的本发明的氯化乙酰左卡尼汀/适当的赋形剂溶液时，溶液中加入适量的碱或缓冲剂，以获得约4.0-7.0的pH，优选约4.5-6.5，更优选约5.0-6.0。

本发明的溶液的冻干可以用任何药学上可接受的方法完成。下面所述的方法是示例性的，不意味着对本发明进行限制。

在本发明的一个方法中，氯化乙酰左卡尼汀药物组合物的溶液冻干，其特征在于冷冻干燥包括预冻和升华干燥；其中预冻过程中冻干机的前箱的预冻温度为-35℃～-45℃，保温2～4小时，保温期间冻干机的后箱温度降至-40℃～-50℃；在升华干燥过程中，在抽真空条件下，以每小时3～5℃升温升华，升华结束后再以一定的升温速度继续升温至30℃～50℃，保温2～4小时，直至制品干燥。