[发明专利]一锅法制备普拉格雷中间体的方法

权利要求书

1.一锅法制备普拉格雷中间体的方法，包括以下步骤：

(1)2-(2-氟苯基)-N-甲氧基-2-(甲氧甲氧基)-N-甲基乙酰胺或2-(2-氟苯基)-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺的合成：

在氮气保护和溶剂环境下，2-(2-氟苯基)-2-(甲氧甲氧基)乙酸或邻氟苯乙酸与PCl₃、NH(CH₃OCH₃)于0～25℃温度下反应8～9h，得到2-(2-氟苯基)-N-甲氧基-2-(甲氧甲氧基)-N-甲基乙酰胺或2-(2-氟苯基)-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺；所述2-(2-氟苯基)-N-甲氧基-2-(甲氧甲氧基)-N-甲基乙酰胺或2-(2-氟苯基)-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺加饱和NaHCO₃水溶液淬灭，有机相经乙醚萃取后用无水硫酸镁干燥，最后进行柱层析分离，即得；所述2-(2-氟苯基)-2-(甲氧甲氧基)乙酸或邻氟苯乙酸与所述PCl₃、NH(CH₃OCH₃)的摩尔比为1∶0.5～1∶2.5～6；

(2)1-环丙基-2-(2-氟苯基)-2-(甲氧甲氧基)乙酮或1-环丙基-2-(2-氟苯基)乙酮的合成：

以四氢呋喃为溶剂，在氮气保护下，所述2-(2-氟苯基)-N-甲氧基-2-(甲氧甲氧基)-N-甲基乙酰胺或所述2-(2-氟苯基)-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺与格氏试剂环丙基溴化镁于室温下反应5～7h，得到1-环丙基-2-(2-氟苯基)-2-(甲氧甲氧基)乙酮或1-环丙基-2-(2-氟苯基)乙酮；所述1-环丙基-2-(2-氟苯基)-2-(甲氧甲氧基)乙酮或1-环丙基-2-(2-氟苯基)乙酮加饱和氯化铵水溶液淬灭，有机相经乙醚萃取后用无水硫酸镁干燥，最后进行柱层析分离，即得目标产物1-环丙基-2-(2-氟苯基)-2-(甲氧甲氧基)乙酮或1-环丙基-2-(2-氟苯基)乙酮；所述2-(2-氟苯基)-N-甲氧基-2-(甲氧甲氧基)-N-甲基乙酰胺或2-(2-氟苯基)-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺与所述环丙基溴化镁的摩尔比为1∶2～1∶3。

2.如权利要求1所述的一锅法制备普拉格雷中间体的方法，其特征在于：所述步骤(1)中的溶剂为四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷中的任意一种。

3.如权利要求1所述的一锅法制备普拉格雷中间体的方法，其特征在于：所述步骤(1)中的柱层析分离是指以200～300目的硅胶作为固定相的层析柱，石油醚与乙酸乙酯按2∶1的体积比混合后作为流动相，在常温常压条件下进行分离。

4.如权利要求1所述的一锅法制备普拉格雷中间体的方法，其特征在于：所述步骤(2)中的环丙基溴化镁是指在装有回流冷凝管、干燥器和恒压漏斗的干燥反应器中加入6mmol、0.144g的镁屑，氮气保护下再加入10mL四氢呋喃溶液，并滴0.1ml BrCH₂CH₂Br引发反应，然后向四氢呋喃溶液中缓慢滴加6mmol、0.73g的溴代环丙烷，待温度降至室温，即得环丙基溴化镁。

5.如权利要求1所述的一锅法制备普拉格雷中间体的方法，其特征在于：所述步骤(2)中的柱层析分离是指以200～300目的硅胶作为固定相的层析柱，石油醚与乙酸乙酯按6∶1的体积比混合后作为流动相，在常温常压条件下进行分离。