[发明专利]一种基于纤维素衍生物的杂化手性固定相及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及手性固定相的制备领域，具体涉及一种基于纤维素衍生物的杂化手性固定相及其制备方法。

背景技术

随着医药科学的进步与发展，手性药物的色谱拆分及光学纯度的分析变得越来越重要，手性固定相是一种具有对映体拆分能力的色谱分离材料，目前已商品化的手性固定相有100多种，其中纤维素衍生化手性固定相具有较高的拆分性能和色谱上载容量，广泛应用于对映体分析与分离制备。

现有的纤维素衍生物手性固定相是将纤维素羟基衍生化后，涂覆或键合于硅胶等载体表面制成。1986年，日本Yoshio Okamoto小组制得一系列涂覆型手性固定相并先后开发出涂覆型纤维素衍生物商品柱，如Chiralcel OD和OJ柱等。此后，为了克服涂敷型手性固定相中纤维素衍生物易流失及溶剂使用范围窄等问题，Yoshio Okamoto等首次通过二异氰酸酯将纤维素衍生物键合于氨丙基硅胶制得键合型手性柱，Chiracel IB和IC于2004年前后成功商品化。我国，邹汉法等也在中国专利ZL200310105270.0中公开了一种快速制备键合型多糖类手性固定相的方法，步骤为：1)于盛有有机溶剂的反应器中，多糖与多糖衍生化试剂和含有可与多糖上羟基反应功能基的三甲氧基硅烷或三乙氧基硅烷反应，离心分离，收集固体物备用；2)将上述制备的含三甲氧基或三乙氧基多糖类衍生物涂布在裸露的常用于色谱填料的硅胶基质表面，然后将其置于反应器中，加入一定比例的甲苯和吡啶，反应后，冷却，再分别用四氢呋喃、甲醇洗涤产物，真空干燥，即可制得键合型多糖类手性固定相。刘晓宁等则在中国专利ZL200710191730.4中公开了一种键合-亲和复合型手性固定相的制备方法，主要步骤为：1)将多糖衍生物I经化学键合到手性固定相基质上，获得键合型固定相；2)将多糖衍生物II经亲合涂敷到键合型固定相上，获得键合-亲合复合型多糖手性固定相。

然而，由于涂覆或键合所使用硅胶本身孔容的限制，一般仅能键合或涂覆约20wt％的纤维素衍生物，使得制备色谱分离过程中样品的上载量无法进一步提高，限制了其在工业色谱中的应用。同时，涂覆型纤维素固定相只能采用正己烷和醇类有机溶剂的混合物作为流动相，因此可能存在待分离对映体在流动相中溶解度低等问题，使得制备色谱的处理能力大幅下降，甚至使色谱分离过程的经济性大打折扣；若在流动相中添加丙酮、四氢呋喃、氯仿等有机溶剂改善溶解性能，则又会导致纤维素衍生物流失从而失去手性识别能力。键合型纤维素虽然不易被四氢呋喃等溶剂溶解或溶胀，但是由于纤维素衍生物较大的分子尺寸以及硅胶载体本身的孔结构特征，使得手性功能基密度较涂覆型更低，样品上载量及分离效率不及涂覆型。因此，开发一种既有较强色谱上载容量，同时溶剂使用范围广的手性固定相具有广阔的市场需求和应用前景。

发明内容

本发明提供了一种基于纤维素衍生物的杂化手性固定相的制备方法，所制得的杂化手性固定相具有良好的手性拆分能力和机械强度。

一种基于纤维素衍生物的杂化手性固定相的制备方法，包括步骤：

(1)将纤维素溶于N，N-二甲基乙酰胺/氯化锂体系中，以无水吡啶为介质，加入未取代或取代的苯基异氰酸酯衍生化试剂和三-(乙氧基硅)丙基异氰酸酯的混合物，进行衍生化反应，衍生化反应结束后加入沉淀剂使反应产物沉淀，过滤并干燥得到未取代或取代的苯基异氰酸酯纤维素衍生物；

(2)将步骤(1)中的纤维素衍生物溶于有机溶剂中，再加入硅烷偶联剂进行交联反应，将交联产物加入至表面活性剂水溶液中老化处理，所得沉淀物经过滤、洗涤和真空干燥得到基于纤维素衍生物的杂化手性固定相，即有机无机杂化硅球。

为了达到更好的发明效果，优选：

所述的未取代或取代的苯基异氰酸酯衍生化试剂选用

所述的三-(乙氧基硅)丙基异氰酸酯的结构式为

所述的三-(乙氧基硅)丙基异氰酸酯与未取代或取代的苯基异氰酸酯衍生化试剂的摩尔比为1∶9-99。

所述的沉淀剂选用甲醇或乙醇。

所述的纤维素与三-(乙氧基硅)丙基异氰酸酯的质量比为3-4∶1，更利于后续固定相多孔性质的调控。

所述的纤维素衍生物的克数与硅烷偶联剂的毫升数之比为0.02-0.1∶1，更利于后续固定相多孔性质的调控。

所述的硅烷偶联剂选用正硅酸乙酯、双(三乙氧基硅基)甲烷、双(三乙氧基硅基)乙烷中的一种，进一步优选正硅酸乙酯。

所述的有机溶剂选用四氢呋喃、吡啶、二甲基亚砜、三氯甲烷或二氯甲烷。所述的有机溶剂最好加热至30℃-80℃使用，更利于纤维素衍生物的溶解。