[发明专利]青蒿素衍生物及其药用盐用于制备治疗急性髓细胞性白血病的药物

说明书

技术领域

本发明属于医学领域，具体地说，涉及一种青蒿素衍生物及其药用盐的应用。

背景技术

白血病是血液系统的恶性肿瘤，是一类造血干细胞的恶性克隆性疾病，严重危害人类健康。其中，急性白血病是一类急速发展的疾病，其导致骨髓和血液中未成熟的血细胞大量积累，包括急性髓细胞性白血病(AML)和急性淋巴细胞性白血病(ALL)。其中，急性髓细胞性白血病又称为急性非淋巴细胞白血病(ANLL)，可分为M0、M1、M2、M3、M4、M5、M6和M7八种亚型，急性淋巴细胞白血病可分为L1、L2和L3三种亚型。

急性髓细胞性白血病(acute myelocytic leukemia，AML)或急性非淋巴细胞白血病(ANLL)包括所有非淋巴细胞来源的急性白血病。它是多能干细胞或已轻度分化的前体细胞核型发生突变所形成的一类疾病，是造血系统的克隆性恶性疾病。急性髓细胞性白血病的FAB标准如下：(1)M0(急性髓细胞白血病微小分化型)：原始细胞在光镜下类似L2型细胞，核仁明显，胞浆透明，嗜碱性，无嗜天青颗粒及Auer小体。髓过氧化物酶(MPO)及苏丹黑B阳性＜3％。在电镜下，MPO为(+)，CD33或CD13等髓系标志可呈(+)。通常淋巴系抗原为(-)，但有时CD7+、TdT+；(2)M1(急性粒细胞白血病未分化型)：未分化原粒细胞(I型+II型)占骨髓非红系细胞的90％以上，至少3％细胞为过氧化物酶染色(+)；(3)M2(急性粒细胞白血病部分分化型)：原粒细胞(I型+II型)占骨髓非红系细胞的30％～89％，单核细胞＜20％，其他粒细胞＞10％。在FAB分型的基础上，M2亚型又可分为M2a和M2b，其中t(8；21)(q22，q22)与M2b密切相关；(4)M3(急性早幼粒细胞白血病)：骨髓中以多颗粒的早幼粒细胞为主，此类细胞在非红系细胞中≥30％。可检测到染色体t(15；17)易位和PML/RARα融合基因；(5)M4(急性粒-单核细胞白血病)：骨髓中原始细胞占非红系细胞的30％以上，各阶段粒细胞占30％～＜80％，各阶段单核细胞＞20％，CD14阳性；(6)M5(急性单核细胞白血病)：骨髓非红系细胞中原单核、幼单核≥30％，CD14阳性；(7)M6(急性红白血病)：骨髓中幼红细胞≥50％，非红系细胞中原始细胞(I型+II型)≥30％；(8)M7(急性巨核细胞白血病)：骨髓中原始巨核细胞≥30％，CD41、CD61和CD42阳性。

目前治疗白血病标准方法包括常规化疗、骨髓移植和放射治疗。但是，大多数病人的预后依旧很差。治疗后的严重副反应(如感染，出血，移植后的排斥反应等)或疾病的复发严重地影响了患者的生存率。因此寻找新型的高效的抗肿瘤药物以提高患者的完全缓解率和生存期，显得尤为重要。并且，由于白血病亚型不同，诊断标准也有不同，治疗方案及预后亦不尽相同。因此应根据白血病细胞的形态学、免疫学和细胞遗传学特点进一步作出分型诊断和亚型诊断。

发明内容

本发明的目的在于提供一种青蒿素衍生物二蒿乙醚基胺及其药用盐的应用，为白血病患者提供一种新型的治疗药物。

本发明的青蒿素衍生物为二蒿乙醚基胺，具有如下结构：

经发明人广泛而深入的研究，发现水溶性的青蒿素衍生物二蒿乙醚基胺马来酸盐(标记为SM1044)能够抑制白血病细胞增殖，阻滞细胞周期，诱导细胞凋亡。表明本发明的青蒿素衍生物二蒿乙醚基胺及其药用盐能用于制备治疗白血病的药物，特别是用于制备治疗急性白血病的药物，更特别是用于制备治疗急性髓细胞性白血病的药物，尤其特别是用于制备治疗急性髓细胞性白血病M2a亚型的药物。

附图说明

图1为western blot检测HL60细胞经SM1044处理后的癌基因c-myc表达的蛋白结果图。

图2为急性髓细胞性白血病M2a细胞株HL60细胞经SM1044处理后的生长抑制曲线图。

图3为流式细胞仪检测HL60细胞经SM1044处理后的凋亡率曲线图。

图4为流式细胞仪检测HL60细胞经SM1044处理后的线粒体跨膜电位结果图。

图5为western blot检测HL60细胞经SM1044处理后的凋亡相关蛋白结果图。

图6为流式细胞仪检测HL60细胞DNA含量分布图，即细胞周期图。

图7为SM1044抑制小鼠的HL60细胞移植瘤生长曲线图。

具体实施方式