[发明专利]一种化合物及其作为抗癌药物的应用

说明书

发明领域

本发明涉及用作VEGFR-2等激酶抑制剂的N-((4-氯-3-三氟甲基)苯基)-N’-(2-氟-4-((2-羟甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)苯基)脲，及其用于制备治疗VEGFR-2等激酶所介导疾病的药物中的用途。 

背景技术

随着对肿瘤分子生物学的深入研究，通过对多种致癌蛋白激酶进行抑制的靶向治疗法已成为抗肿瘤治疗的重要组成部分，并已在各类肿瘤的治疗中获得了重大进展。在细胞中，蛋白激酶通过对上游蛋白、下游蛋白及自身的磷酸化来传达及放大信息，控制细胞的生长、分化和凋亡。目前已知，所有真核细胞中均存在Raf/MEK/ERK这一信号通路，其通过Ras、Raf、MEK及ERK的特异性级联磷酸化将信号由细胞外传入细胞核内，大约30％的肿瘤细胞存在这一通路的上调。在Raf/MEK/ERK信号通路中，信号起始于表皮生长因子(EGF)与细胞膜上表皮生长因子受体(EGFR)的结合，EGFR在其磷酸化的位置SH2部位与衔接蛋白质GRB2(growth factor receptor-bound protein 2)结合，招募鸟苷酸交换因子SOS蛋白与Ras结合在相邻的内细胞膜上，GTP替代与Ras结合的GDP而激化Ras，Ras是关键的信号转导中心之一，参入多个上游和下游的信号转导。在研究得最多的通路中，激化后的Ras与细胞浆丝/苏氨酸激酶Raf结合，Raf再磷酸化MAPK激酶(MAPKK，又称MEK)，MEK激活ERK1/2(extracellular signal regulated kinase，ERK)。ERK被激活后，进入细胞核内并直接激活转录因子，启动细胞的生长、分化和凋亡等生物学过程。一旦该通路发生过度的激活，细胞增殖的加速与细胞生存期的延长可导致肿瘤的形成及发展(Kolch W.Biochem J，2000，351：289-305；Gishizky ML.Annu.Rep.Med.Chem.1995，30：247-253)。 

需要指出的是，随环境因素的不同，信号通路级联反应中的信号蛋白都可能被不同的上游蛋白激活或抑制而形成一个极其复杂的网络调控结构。例如， Raf/MEK/ERK信号通路上的Raf和ERK也可通过不依赖Ras的方式发挥其信号转导调节作用；Ras的活性也可以通过肿瘤抑制基因NF1的突变而引起GTP水解的减少来提高。除了在Raf/MEK/ERK信号通路上的关键作用外，表皮生长因子受体(EGFR)还激活PI3K/AKT通道上的磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)，Ras和PI3K再一起调控分子哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)的作用。mTOR是控制细胞生理作用的另一多功能细胞浆丝/苏氨酸激酶，作为下游的底物，S6 kinase(S6K)和4EBP1被mTOR磷酸化后启动核糖体蛋白的合成(Hay N，Sonenberg N(2004).Genes Dev 18(16)：1926-45)。 

蛋白激酶基因共表达518多个蛋白激酶，其中受体激酶有20亚科分58类型，细胞浆激酶有10亚科分32类型；在已知的50多种致癌基因中，大部分是蛋白激酶基因(Manning et al.Sicence，2002，298，1912)。癌症基因通常处于被抑制的状态，但当它们发生突变或者被异常激活后，例如化学毒物、长期紫外光照或放射性物质的作用下，癌基因会过量地表达激酶，或表达持续活化的激酶，导致细胞生长、分化和凋亡等重要环节的失控而产生癌细胞(Croce CM.N Engl J Med.2008，358(5)：502-11)。针对细胞信号通路上失控的激酶或生长因子等作为药物靶点，研发小分子或大分子抑制剂，对抗癌细胞生长与转移已成为当今抗癌药物研发的重要方向(Novel anticancer agents，Academic Press，2006，editors：Alex A.Adijel；John K.Buolamwini)。