[发明专利]盐酸氨溴索膜控缓释微丸胶囊

说明书

技术领域

本发明涉及一种盐酸氨溴索膜控缓释微丸胶囊，具体来说，涉及一种丸芯含有低取代羟丙纤维素的盐酸氨溴索膜控缓释微丸胶囊，属于药物制剂领域。

背景技术

盐酸氨溴索是粘液溶解剂，能增加呼吸道粘膜浆液腺的分泌，减少粘液腺分泌，从而降低痰液粘度，促进肺表面活性物质的分泌，增加支气管纤毛运动，使痰液易于咳出，用于治疗急、慢性支气管炎、支气管哮喘、支气管扩张、肺结核等引起的痰液粘稠、咳痰困难。

盐酸氨溴索在水中略溶，最早上市的普通制剂每天需服用2-3次，血药浓度波动大，峰浓度过高，不良反应严重。

德国勃林格公司上市的盐酸氨溴索缓释胶囊(商品名：沐舒坦)为骨架型缓释胶囊，借骨架材料的逐渐溶蚀释放药物。由于骨架的释药面积在不断变化，故难以维持零级释放，常呈一线速率释药。其释药过程是骨架溶蚀-药物扩散-溶出的综合效应过程，经常释药不均匀，前期释放过快，后期释放又不完全。爱的发公司上市的盐酸氨溴索缓释胶囊(商品名：百沫舒)为膜控型缓释胶囊，缓释包衣膜使用的是有机溶剂包衣液，其有机溶剂用量大，包衣过程中的环境污染很大，并且易燃易爆，安全性较低。

为了克服有机溶剂包衣液的污染和安全性问题，水分散体包衣技术得到广泛使用，常用的水分散体有乙基纤维素水分散体、丙烯酸树脂类水分散体、聚醋酸乙烯酯水分散体等，例如聚醋酸乙烯酯水分散体Kollicoat SR 30D、丙烯酸树脂类水分散如体优特奇RL/RS 30D、优特奇NE30D，以及乙基纤维素水分散体Aquacoat和Surelease，然而采用水分散体包衣制备的盐酸氨溴索膜控型缓释微丸胶囊，在刚制备好的一段时间内，其释放性能良好，然而储存一段时间后，其释放性能开始下降，储存时间越长，下降越明显，往往在药品规定的有效期后半期，释放性能明显下降。分析原因，是因为包衣膜在放置的过程中由于水分散体微粒继续互相结合导致逐渐紧致，造成膜通透性下降，使释放变慢，通俗的说法为老化。

发明内容

为了解决水分散体包衣制备的盐酸氨溴索膜控型缓释微丸的膜老化带来的释放下降的问题，本发明提供了一种能够在有效期内始终保持稳定的释放性能的膜控型盐酸氨溴索缓释微丸胶囊，特点在于微丸的丸芯中含有具有遇水高膨胀性的低取代羟丙纤维素，通过吸水膨胀使得缓释包衣膜发生形变，从而抵消了膜的老化。

目前膜控型缓控释微丸常用的水分散体型包衣材料，例如Kollicoat SR 30D，其中的高分子材料本身并不溶于水，而是以微粒形式分散在水中，与增塑剂、抗粘剂等混合后制得水分散体包衣液，经喷枪喷在微丸表面，这一操作被称为包衣；包衣刚开始时，微丸表面的这些水分散体以大量的不连续的颗粒形态存在，随着包衣液喷入增加，这些颗粒相互接触、变形、凝聚，最后相互部分融合，形成一个不连续的膜；然后进行热处理，水挥发后，聚合物颗粒则彼此相连、完全融合形成包衣膜。热处理对水分散体包衣的膜控缓释微丸的释放性能影响非常大：热处理不够的话，例如时间过短或者温度过低，包衣层中聚合物颗粒之间还含有微量的水，其在后续的贮存期内会继续挥发出来，颗粒之间继续结合，膜变得更加紧致，通透性下降导致释放变慢；为了避免这种情况，通常采用增大热处理强度的方法来克服，例如增加热处理时间或者提高热处理温度，但是这种处理很容易导致热处理过头，造成膜过于干燥和紧致，即使初期释放合格，然而其在后续的贮存期内，原来紧致的膜会由于从环境中吸水以及成膜高分子材料的蠕变而变松驰，通透性上升，导致释放变快。实践表明，对于膜控型盐酸氨溴索缓释微丸而言，由于药物释放完全靠扩散，因而对膜老化导致的通透性下降非常敏感，通过热处理工艺做到恰到好处来保证在有效期内始终保持稳定的释放性能是很困难的，大多数情况下热处理的温度和时间是不够的，往往后期释放明显变慢。

针对上述机理，本发明人通过研究意外地发现：如果水分散体包衣的盐酸氨溴索膜控型缓释微丸采用含有高膨胀性的低取代羟丙纤维素的丸芯，由于低取代羟丙纤维素吸水膨胀率高达500％～700％，丸芯吸水后会明显膨胀，使得微丸体积变大，导致缓释膜被撑大，厚度变薄，透水微孔的孔径变大，通透性变好，可以补偿热处理不足导致膜老化所产生的通透性下降，从而使得中后期释放速度基本恒定，末期残留小。此外还可以消除热处理过头导致膜过分紧致的影响，避免日后膜松弛带来的释放性能的改变，从而使得整个有效期内药物释放速度基本恒定。这样可以大大提高水分散体包衣的盐酸氨溴索膜控缓释微丸的抗老化性能。