[发明专利]头孢唑啉中间体TDA的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及头孢唑啉中间体TDA的制备领域，特别地，涉及一种头孢唑啉中间体TDA的制备方法。

背景技术

头孢唑啉钠又名先锋霉素，该药物对革兰氏阳性球菌(如肺炎链球菌、溶血性链球菌、白喉杆菌、炭疽杆菌、李斯特菌和梭状芽胞杆菌)有良好的抗菌活性。同时该药物还对部分大肠埃希菌、奇异变形杆菌和克雷伯肺炎杆菌具有良好抗菌活性。头孢唑啉钠作为第一代头孢菌素，具有相对耐酶、高效、低毒、药代动力学较理想等优点，用于肝、肾、心、脾、肺、肌肉等器官敏感菌感染，特别是用于某些严重感染的临床治疗呼吸系统及泌尿系感染有着显著效果，并广泛应用于预防外科手术后预防感染。

现有技术中常用TDA为原料通过化学法在TDA的7位上接上四氮唑乙酰基团得到头孢唑啉酸。头孢唑啉酸的钠盐即头孢唑啉钠。

TDA为7-氨基-3-(2-甲基-1，3，4-噻二唑-5-基)硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸，结构式如下：

现行的TDA生产工艺多以7-ACA(7-氨基头孢烷酸)为原料，在70℃下7-ACA与MMTD(2-甲基-5-巯基-1，3，4-噻二唑)反应制得，但收率仅为60～65％，如US5,387,679。而且采用该方法生产TDA时，7-ACA的3位乙酰氧基在引入(2-甲基-1，3，4-噻二唑-5-基)硫代基团时易发生副反应。该副反应能剧烈放热。而7-ACA的热稳定性差，高温下所得产物多降解成副产物，因而产物收率和纯度都不高。

CN1178220A中公开了一种制备头孢唑啉的方法，该方法以GCLE(7-苯基乙酰氨基-3-卤甲基-3-头孢烯-4-羧酸酯)为原料，GCLE先与2-甲基-5-巯基-1，3，4-噻二唑反应，再在苯酚的存在下脱脂化，然后采用青霉素酰化酶使脱脂化后的产物脱去苯乙酰基而得到TDA。其中所用GCLE通过青霉素氧化，扩环，卤代等多步反应得到。GCLE的制备工艺步骤繁琐，操作复杂，产率低，且环境污染严重。而且由GCLE制备的TDA纯度低，收率低，反应的成本高。

US4317907中的技术方案为以7-ACA为原料使用硝基甲烷或者醋酸为溶剂，加入三氟化硼或三氟化硼乙醚在无水条件下，使7-ACA与MMTD反应，收率能增加到约86％。WO9,302,085提出了，在二烷基碳酸酯三氟化物络合物和脂肪酸的参与下，收率最高能达到89％。前述两种方法虽然产率略有提高，但二者均需使用三氟化硼进行还原催化，而三氟化硼有毒且非常昂贵，而且反应后还需处理含有硼化物的废物，而要对这些物质进行无害化成本又很高。故此法也不适于大规模生产。

发明内容

本发明目的在于提供一种头孢唑啉中间体TDA的制备方法，以解决现有技术中TDA的产率低、三氟化硼对环境污染严重的技术问题。

为实现上述目的，根据本发明的一个方面，提供了一种一种头孢唑啉中间体TDA的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

1)以头孢菌素C钠盐为原料反应制得GL-7-ACA溶液；

2)按2-甲基-5-巯基-1，3，4-噻二唑的克数∶NaCO₃的克数∶水的毫升数为(27∶11∶100)～(40∶16∶100)混合后升温至60～70℃，加入GL-7-ACA溶液，得到第一反应液，第一反应液在60～70℃下反应3～4h后，得到GL-TDA粗品，GL-TDA粗品经过第一提纯步骤得到GL-TDA溶液；

将5000～7000U的GL-7-ACA酰化酶加入GL-TDA溶液中，得到第二反应液，在18～25℃下进行反应，反应时用氨水保持第二反应液pH值为7.8～8.2，反应至第二反应液中GL-TDA含量小于1.5％时止，过滤，得到TDA粗品，TDA粗品经第二提纯步骤得到TDA。

进一步地，2)步骤中第一反应液为在65℃下反应4h；GL-7-ACA酰化酶的加入量为6000U，第二反应液pH值为8。

进一步地，第一提纯步骤包括以下步骤：将GL-TDA粗品降温至室温，加入GL-7-ACA粗品体积3～5‰的活性炭和保险粉脱色0.5～1h，过滤后降温至0～5℃，用第一盐酸调节溶液pH值至5.0～5.2，慢慢搅拌0.5～2h，过滤，所得滤液为GL-TDA溶液。

进一步地，第一盐酸当量浓度为6.0N。

进一步地，第二提纯步骤包括以下步骤：将TDA粗品降温至0～5℃，用第二盐酸调节溶液pH值为4.0，慢慢搅拌1～2h，过滤，得到滤饼，分别用0～5℃的去离子水和丙酮洗涤并真空干燥滤饼2h。

进一步地，第二盐酸当量浓度为3.0N。