[发明专利]尿液分子的应用

说明书

技术领域

本发明属于医学诊断领域，特别涉及一种早期检测肿瘤癌变的尿液分子的应用。

背景技术

癌症(cancer)是一种由于细胞生长增殖机制失常而引起的疾病，恶变的细胞除了生长失控以外，并不同程度地失去原来细胞固有的形态和功能，还可侵犯周围组织，甚至经由体内循环系统或淋巴系统转移到身体的其他部分，从而导致患者的恶性结局甚至死亡。目前关于癌症发生的原因并未完全阐明，故而缺乏有效的预防手段。如能在癌症发生的早期进行诊断，其治疗的成功率则会大大提高。

一般来讲，癌症的诊断主要依赖于患者的临床表现、实验室检查和各种影像学检测技术。但是，临床上很多癌症患者在早期并无明显的症状，发现时往往已到了晚期，比如卵巢癌，肿瘤早期基本上无任何症状。

实验室检查，包括对血液肿瘤标志物的检测、尿液和其他体液的化验和病理学检查，还存在各种各样的缺陷和操作上的困难，因而在实际应用中还达不到早期筛查、早期检测以及早期治疗肿瘤的目的。对大多数肿瘤而言，目前还缺乏特异性好、敏感度高的血液肿瘤诊断标志物。肿瘤组织的病理学检查，是确诊肿瘤的可靠方法，但需要进行组织穿刺、或者进行组织活检，属于“侵入式”检查且临床操作较为复杂，显然不适用于大范围的肿瘤早期筛查。其他一些检测技术，比如乳房X线和B超检查，肠镜以及CT、磁共振等影像学检查，作为临床上重要的肿瘤诊断的辅助手段，通常不能发现较小的早期肿瘤，而且需要特殊昂贵的仪器，因而在应用上存在一定的局限性，尤其是不能应用于大范围的肿瘤早期筛查。

流行病学调查显示，原发性肝细胞癌(HCC，肝癌)的全球发病率呈逐年上升的趋势，死亡率接近60万/年，位居肿瘤相关死亡的第3位。肝癌在我国高发，发病人数约占全球的55％，死亡率为30万/年，在肿瘤相关死亡中仅次于肺癌。在亚洲和非洲的一些国家和地区，肝癌主要与肝炎病毒感染有关，如HBV、HCV的慢性感染及其基础上的肝硬化。肝炎-肝硬化-肝癌为肝炎病程发展的“三部曲”。在肝炎发病率低的国家，肝癌主要源于其它器官肿瘤的转移，如直肠癌的肝转移。肝癌的治疗及预后取决于很多因素，但主要取决于肿瘤的大小和进展阶段。分级高的肿瘤预后较差，而分级低的肿瘤通常多年不被发现。目前血清AFP(Alpha Fetal Protein，甲胎蛋白)的检测仍是实验室筛查和诊断肝癌的主要标志物，其对肝癌诊断的阳性率虽可达到70-90％，但是还存在很多缺陷：1.诊断不够早期。血清AFP升高＞400ng/ml，才可进行定性诊断。2.检测不够特异，检测结果存在一定的假阳性，影响因素较多。一些良性肝病如急性肝炎、慢性活动性肝炎、肝硬化等肝脏疾病时AFP均升高，有时会呈高浓度阳性；妊娠期、患恶性生殖系统的胚胎肿瘤时AFP也会升高。有报道表明其他一些疾病，如先天性胆道闭锁、酪氨酸代谢异常、部分继发性肝癌、肝脏的一些良性肿瘤等疾病也有不同程度的AFP升高。3.检测方法较为复杂，且常用的放射免疫法，存在放射性污染。研究发现更好的肝癌早期诊断标志物，也是世界范围内研究的热点和难点。

国内外学者为寻找肝癌诊断、预后判断的标志物，利用高通量、整合性的“组学”技术进行了大量的研究，发现了一些潜在的标志物，如磷脂酰肌醇蛋白聚糖(glypican，GPC)、高尔基蛋白-73(golgiprotein，GP-73)、miR-151、miR-26等；或者利用标志物组合，如CD151和c-Met、细胞角蛋白10和19、包含十几到几十个分子标签的组合或者miRNA指纹。但这些标志物多来源于科研机构的独立报道，其临床应用价值尚需进一步多中心、规模化验证，且这些检测需要的技术和成本较高，通常使用组织或者血液样品，需要侵入性取材，因此用于临床尚且有待时日或有一定的局限性。

如果能对高危人群进行及早筛查和早期确诊，可及时实施相应的治疗手段，如放化疗、手术或者肝脏移植，则有可能对小的、分化度较好或者生长速度较慢的肿瘤达到较好的治疗效果。但事实是几乎没有早期确诊的患者，发现时往往已到了肝癌晚期，对此各种治疗手段都可能无济于事。不能够早期诊断是肝癌死亡率居高不下的一个重要原因。

早期筛查、诊断是及时进行肿瘤治疗的关键。因此研究发现肝癌及其他肿瘤诊断相关的分子标志物，发展成为简便易行的检测方法，用以早期筛查或者判断个体有无发展为肿瘤的倾向或者已经发生肿瘤，对于肿瘤的早发现、早治疗以及预后具有重要的临床应用价值。

理想的肿瘤标志物应当具有特异性高、敏感性高，能在肿瘤发生早期被检测出来；检测方法应当具有简便易行、取样取材方便等特点，适宜于在基层医疗机构操作和用于大范围的肿瘤筛查。