[发明专利]99Tcm标记的叶酸-聚丙烯酸羟乙酯-二乙烯三胺五乙酸及其制备方法

说明书

技术领域

⁹⁹Tc^m标记的叶酸-聚丙烯酸羟乙酯-二乙烯三胺五乙酸（⁹⁹Tc^m -PFDH）及其制备方法，属于放射性药物及核医学领域。

背景技术

自1986年发现叶酸（folic acid，folate，FA）受体是由受体介导的内吞途径进入细胞以来，人们开始对叶酸作为靶向载体进行深入研究。叶酸受体是一种糖基化磷酯酰肌醇连接的膜糖蛋白，分子量为38－40kD，已鉴定出三种叶酸受体的异构体，分别为α-FR、β-FR和γ-FR。叶酸受体FR在正常组织中的表达高度保守，只在肺、肾、脉络膜、胎盘中有低到中等水平表达，以β-FR为主，而在多数肿瘤细胞中超表达。α-FR在一些上皮细胞系肿瘤，如卵巢癌、肾癌、子宫癌、睾丸癌、脑瘤、结肠癌和肺腺癌等高水平表达；β-FR在其他许多肿瘤，如乳腺癌、脑瘤、睾丸癌、头颈部肿瘤、粒系白血病等高水平表达；γ-FR在组织中难以检测。转移瘤比原位、恶性程度低的肿瘤表达更多的叶酸受体。叶酸与叶酸受体具有较高的亲和力（KD=10^?10 mol/L）。叶酸可与低分子量的药物或大分子量的共轭化合物连接，这些共价结合的叶酸衍生物与叶酸受体的亲和力几乎不受影响，都可靶向具有叶酸受体的肿瘤细胞。因此，可以通过将叶酸与放射性核素或治疗药物连接，靶向癌细胞的叶酸受体，从而达到诊断和治疗的目的。

目前用于标记叶酸受体靶向放射性药物的核素主要^67 /68Ga、¹¹¹In、⁹⁹Tc^m、⁶⁴Cu、¹⁸ F 及¹¹C等。其中¹¹¹ In-DTPA-folate是第一个研制并完成Ⅱ期临床的叶酸受体靶向肿瘤显像剂。但由于¹¹¹In的核素性质并不理想，且来源不易，价格昂贵，因而该药物并没有进一步商品化，真正进入临床使用。与¹¹¹ In及其他放射性核素相比，⁹⁹Tc^m具有优良的核性质(t_1/2 = 6.02h，E_γ=140keV)和化学性质，并可以通过⁹⁹Mo-⁹⁹Tc^m医用核素发生器方便得到，是目前临床放射性显像诊断的首选核素。⁹⁹Tc^m 标记叶酸及叶酸类似物已成为叶酸受体靶向放射性药物进一步研究的重点。已报道的⁹⁹Tc^m标记的叶酸肿瘤显像剂普遍存在着肿瘤摄取率不理想、腹腔放射性本底较高、靶/非靶比值偏低等缺点。尽管目前还没有一种⁹⁹Tc^m 标记的叶酸肿瘤显像剂能完全满足临床的需求，但是近年来针对上述问题，叶酸活性分子的修饰、连接剂的选择及放射性核素⁹⁹Tc^m 的标记策略等方面开展了一系列工作并取得了一定的进展。

尽管叶酸分子有很强的修饰容忍度，但研究表明，并不是所有叶酸衍生物都能保持较高的受体亲合性。如果⁹⁹Tc^m标记偶联物的连接链太短，偶联在叶酸分子上的⁹⁹Tc^m 标记基团就可能产生很强的位阻效应，阻碍靶向基团进入叶酸受体的“结合空腔”而导致药物与叶酸受体的亲合性变差。因而对连接链部位的选择和修饰也成为⁹⁹Tc^m标记的叶酸肿瘤显像剂设计的一个重点。除传统的烷基链外，近年来⁹⁹Tc^m标记的叶酸偶联物更倾向于选择如聚乙二醇、聚乙二醇片断及多聚酰胺等亲水性连接链。这些连接链的引入，一方面增加了⁹⁹Tc^m标记的叶酸偶联分子的柔性、降低了叶酸衍生物与叶酸受体结合时的位阻；另一方面，亲水性基团的引入可以调节⁹⁹Tc^m标记的叶酸偶联物的药代动力学性能，改善肿瘤组织/ 非靶组织比值，并避免由肝胆代谢造成的高腹腔本底。