[发明专利]一种4-取代酰氨基环己酮的制备方法

说明书

(一)技术领域

此发明涉及一种4-取代酰氨基环己醇氧化制备4-取代酰氨基环己酮的方法，该方法制得的4-取代酰氨基环己酮可以用来制备普拉克索，本发明特别对治疗帕金森氏症药物普拉克索中间体4-取代酰氨基环己酮合成工艺进行改进。

(二)技术背景

随着社会的老龄化，治疗帕金森氏症药物普拉克索很有市场前景。4-取代酰氨基环己酮是药物普拉克索的关键中间体。

4-取代酰氨基环己酮的合成反应中对氨基环己醇的氨基反应活性很高，必须在氧化、溴代环合前被保护，对于4-氨基环己醇的保护基有很多种。如EP186087采用邻苯二甲酰基保护，但保护基过大，影响反应活性，且不易脱除，在合成普拉克索中应用较少；通常采用较多的保护基为乙酰基，保护试剂为乙酰氯或乙酸酐(Journal of Organic Chemistry，2010，75(10)，3515-3517)、苯甲酰基(CN101429173)。对于保护后的取代酰氨基环己醇氧化为取代酰氨基环己酮的合成方法，国内外报道的合成方法较少，大多数用Jones试剂(CrO₃-硫酸-丙酮)来氧化保护的4-氨基环己醇为相应的酮，收率较低，通常在50％左右(J.Med.Chem.，1987，30，494-498)，少数用重铬酸钾来氧化(US4731374)，因此也不利于工业化生产。因此目前通用的普拉克索的合成方法可概括为以4-氨基环己醇为原料，经氨基保护、Jones试剂或重铬酸钾氧化生成相应的酮，然后经溴化，与硫脲进行Hantzsch反应环合，再经氢溴酸或盐酸水解合成2，6-二氨基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑，经拆分，再与丙酰氯或丙醛反应后还原、或与丙基卤化物反应，与盐酸接触反应即得普拉克索(EP186087、EP207969、WO0222590、CN200410090952.3以及CN200380108201.3)。

(三)发明内容

本发明主要目的在于原料易得，所用主要原料为4-取代酰氨基环己醇，其中4-乙酰氨基环己醇可为扑热息痛(4-乙酰氨基苯酚)直接氢化的产物。本发明还克服了现有技术CrO₃成本高、收率低、工艺操作繁琐、污染环境的缺陷，更有利于工业化生产。

为实现上述目的，本发明拟采用如下技术方案：

一种4-取代酰氨基环己醇的氧化制备式II所示的4-取代酰氨基环己酮方法，所述的方法为：在有机溶剂中，加入式I所示的4-取代酰氨基环己醇、催化剂2，2，6，6-四甲基哌啶-氮-氧化物、NaBr，再滴加次氯酸钠水溶液，反应至氧化反应完全，反应液经分离纯化得到式II所示的4-取代酰氨基环己酮；

式I所示的4-取代酰氨基环己醇、2，2，6，6-四甲基哌啶-氮-氧化物、NaBr、次氯酸钠水溶液中的次氯酸钠投料的物质的量比为1∶0.01～0.2∶0～0.2∶1.0～3.0，所述的次氯酸钠水溶液的质量浓度为5％～20％，所述的次氯酸钠滴加温度保持在0～50℃；所述的有机溶剂为丙酮、二氯甲烷、氯仿或甲苯，式I或式II中，R为乙基、苯基、对甲基苯基、邻甲氧基苯基、对氟苯基或对硝基苯基等。

本发明方法制得的式II所示的4-取代酰氨基环己酮经一系列反应后可得普拉克索。

进一步，式I所示的4-取代酰氨基环己醇中的R为乙基时，所述的有机溶剂为有机溶剂A，所述的有机溶剂A为丙酮。

再进一步，所述的式I所示的4-取代酰氨基环己醇中的R为苯基、对甲基苯基、邻甲氧基苯基、对氟苯基或对硝基苯基时，所述的有机溶剂为有机溶剂B，所述的有机溶剂B为二氯甲烷、氯仿或甲苯，更优选有机溶剂B为二氯甲烷。

当式I为4-乙酰氨基环己醇时，本发明优选所述的4-乙酰氨基环己醇用4-氨基环己醇与乙酰氯或酸酐反应制得，也可直接采用对乙酰氨基苯酚催化加氢产物。

当式I所示的化合物为4-取代苯甲酰基环己醇，本发明优选所述的取代苯甲酰基为下列之一：苯甲酰基、对甲基苯甲酰基、邻甲氧基苯甲酰基、对氟苯甲酰基或对硝基苯甲酰基。

更进一步，本发明所述有机溶剂的质量优选为I所示的4-取代酰氨基环己醇投料质量的4～40倍。

本发明最优选反应物4-取代酰氨基环己醇、2，2，6，6-四甲基哌啶-氮-氧化物、NaBr、次氯酸钠水溶液中的次氯酸钠投料的物质的量比为1∶0.05∶0.05∶2.3。

另外，本发明推荐所述的次氯酸钠水溶液的浓度为10％，所述的次氯酸钠水溶液的滴加温度保持在0～10℃。