[发明专利]喹啉化合物的固相合成方法

说明书

技术领域

本发明属有机化学领域，是喹啉化合物(I)的固相合成方法。 

式中R₁＝H、C_1-2烷基、苯基、(烷基、烷氧基、卤素)取代的苯基；R₂＝H、烷基、烷氧基、卤素、硝基。 

背景技术

喹啉化合物(I)是最重要的杂环化合物之一。在自然界中，许多具有多种生物活性的天然药物分子中均含有喹啉的结构。喹啉化合物不仅在制药工业上有重要的用途，而且在农药和染料上也有着广泛的应用。在新药的研发过程中，组合化学中的固相合成技术为能大量合成相同母体结构的不同衍生物及高通量活性筛选提供了简单快捷的工具。硒是固相合成中较理想的连接基和聚合物试剂。由于碳-硒键键能较弱，因而有机硒化合物可作为重要的有机合成中间体使用，而且可以用多种方法对以硒为连接基的产物分子和聚合物进行“切割”得到高纯度的目标分子。Nicolaou等(Chem.Commun.1998，1947)以廉价的1％交联聚苯乙烯为原料制备出聚苯乙烯负载的硒基溴化物，并在较短时间内用其制备出了一万多个苯并吡喃类化合物(J.Am.Chem.Soc.2000，9954)。在喹啉化合物(I)的固相合成方法中，绝大多数均是直接将四氢喹啉键连在聚合物上，继而对四氢喹啉环骨架结构进行修饰，再用氧化剂将四氢喹啉氧化成喹啉，最后进行树脂“切割”得到喹啉化合物。或者直接将喹啉键连在聚合物上，进一步修饰后再将其从树脂上“切割”下来。用固相合成技术直接构建喹啉环的方法很少，Pasau等(J.Comb.Chem.2004，6，768-775)从购买的王树脂负载的硝基苯出发经过7步合成喹啉化合物。虽然此方法所得产物纯度较高，但产率很低(45％)，难以实现大规模合成。 

发明内容

本发明目的在于解决现有固相合成技术构建喹啉环的方法中产率低的问题， 

本发明喹啉化合物(I)的固相合成方法，该类化合物通式如下： 

式中R₁＝H、C_1-2烷基、苯基、(烷基、烷氧基、卤素)取代的苯基；R₂＝H、烷基、烷氧基、卤素、硝基； 

其特征在于：氮气保护下，1％交联聚苯乙烯负载的硒基溴试剂(II)在有机 溶剂中与硼氢化钠和烯丙基溴反应制备聚苯乙烯负载烯丙基硒醚(III)。在卤代烃有机溶剂中用氯代丁二酰亚胺处理化合物III得到聚苯乙烯负载硒基丁二酰亚胺试剂(IV)。在三氟甲烷磺酸三甲基硅酯催化下，试剂IV在卤代烃有机溶剂中，诱导反应物V中的苯环上的邻位C-H与分子内的碳碳双键发生分子内烯烃的硒芳化反应，生成3-聚苯乙烯负载硒基-1-酰基四氢喹啉(VI)。在有机溶剂中，用碱处理化合物VI，使胺基脱保护，制得3-聚苯乙烯负载硒基四氢喹啉(VII)。在此过程中，化合物VI和VII的纯化均不经传统柱层析分离，只需通过过滤和用不同溶剂洗涤树脂VI和VII即可。再将化合物VII用分析纯的有机溶剂浸泡，用氧化剂将VII氧化成硒氧化物，继而发生硒氧化物的顺式消除，然后通过过滤和有机溶剂洗涤树脂，合并滤液和洗液，用有机溶剂萃取，干燥有机相，浓缩直接得到高纯度的产物I。反应物II、III、IV、V、VI、VII的结构式如下： 

式中R₁＝H、C_1-2烷基、苯基、(烷基、烷氧基、卤素)取代的苯基；R₂＝H、烷基、烷氧基、卤素、硝基；R＝对甲苯磺酰基、苯磺酰基、乙酰基、叔丁氧羰基。 

对本发明方法进一步优化的技术方案是： 

由化合物(II)制备化合物(III)时，化合物(II)与硼氢化钠的摩尔比为1∶1.5～10.0；化合物(II)与烯丙基溴的摩尔比为1∶2.0～12.0；所用的有机溶剂为四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、无水乙醇；化合物(II)与有机溶剂的质量体积比为1∶10～100；反应温度为10～60℃，反应时间为6～72小时；后处理中洗涤树脂所用的有机溶剂为四氢呋喃、水、二氯甲烷、乙醇、甲醇、乙醚、丙酮； 

由化合物(III)制备化合物(IV)时，化合物(III)与氯代丁二酰亚胺的摩尔比为1∶3～30；所用的有机溶剂为干燥的C_1-2脂肪族卤代烃类；化合物(III)与有机溶剂的质量体积比为1∶10～100；反应温度为-10～60℃，反应时间为2～72小时；后处理中洗涤树脂所用的有机溶剂为干燥的C_1-2脂肪族卤代烃类；