[发明专利]吡啶并氧代哒嗪衍生物

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及吡啶并氧代哒嗪衍生物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其溶剂化合物，它们的制备方法，含有所述化合物的药物组合物，以及所述化合物和药物组合物在制备治疗和/或预防以不希望的炎性免疫反应为特征或与不希望的炎性免疫反应有关的炎性疾病、病症和病情以及由TNF-α和PDE-4分泌过多诱发的或与TNF-α和PDE-4分泌过多有关的所有疾病的药物中的应用。

背景技术

激素是一类以不同方式影响细胞活性的化合物。在许多情况下，激素作为触发特异性细胞反应和活性的信使。然而，由激素产生的许多效应并不仅由激素的特殊效应所引起。相反，激素首先与受体结合，从而触发释放第二化合物，该第二化合物进而影响细胞活性。在这种情况下，激素称为第一信使，而第二化合物则称为第二信使。环腺苷酸(腺苷3’，5’-环一磷酸，cAMP或环AMP)被认为是肾上腺素、胰高血糖素、降钙素、促肾上腺皮质激素、促脂解素、促黄体素、降肾上腺素、甲状旁腺素、促甲状腺素及后叶加压素等激素的第二信使。因此，cAMP介导细胞对激素的反应，cAMP也介导细胞对各种神经递质的反应。

磷酸二酯酶(phosphodiesterases，PDEs)具有水解细胞内第二信使的功能，降解细胞内cAMP，从而终结这些第二信使所传导的生化作用。PDEs家族有11种酶，其中PDE4酶是特异性的cAMP水解酶，主要分布于气道平滑肌细胞以及淋巴细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、单核细胞、上皮细胞等炎症细胞和免疫细胞中，调节这些细胞内cAMP的水平。

PDE4抑制剂可以抑制这些免疫细胞和炎症细胞的活性，可以用于治疗由炎症引起的疾病，如哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、类风湿性关节炎、多发性硬化、阿尔兹海默病(AD)、帕金森病(PD)和中风等由潜在的炎症引起神经元受损伤造成的中枢神经系统疾病。

罗氟司特(Roflumilast)是第一个上市的PDE4抑制剂。COPD患者口服罗氟司特4周以上可明显减少痰内中性粒细胞数量，服用6-12个月以上可轻度改善肺功能，但不能显著减少病情急性加重或改善生活质量，原因可能是药物副作用限制了其使用剂量。

西洛司特(cilomilast)是一个因呕吐不良反应而止步于phase III的PDE4抑制剂。使用PDE4抑制剂的一个值得关心的问题是其导致呕吐的副作用，研究表明，PDE4有4种亚型：PDE4A、4B、4C、4D；其中，PDE4B与抗炎有关，PDE4D也有抗炎作用，但与中枢的呕吐反应有关。研究表明，西洛司特(cilomilast)对PDE4D的活性好于PDE4B的活性10倍，而罗氟司特对PDE4B和PDE4D的活性相当，因此，设计PDE4B与PDE4D活性相当的PDE4抑制剂，将大大降低呕吐的副作用，提高药物治疗窗口，达到最佳的药物治疗效果。

MK-0873是Merck & Co.公司的在研药物，目前处于phase II，此化合物模块与罗氟司特和西洛斯特不同，文献数据表明对PDE4的各个亚型的活性相当，一定程度上降低了呕吐反应不良发生率，提高药物治疗窗口，从而达到更好的治疗效果。

我们对MK-0873化合物模块进行结构优化，以期找到更多满足临床需要的PDE4抑制剂药物。

发明内容

本发明提供了式(I)所示的可作为PDE-4抑制剂的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其溶剂化合物：

其中，R¹为氢、未被取代或被1～3个取代基取代的C_1-8烷基、未被取代或被1～3个取代基取代的C_1-8烷氧基、未被取代或被1～3个取代基取代的C_3-8环烷基、未被取代或被1～3个取代基取代的C_2-8烯基、未被取代或被1～3个取代基取代的C_3-8炔基、-C(O)-R^a、-S(O)_q-R^a、未被取代或被1～3个取代基取代的C_6-14芳基、未被取代或被1～3个取代基取代的5～15元杂芳基、或未被取代或被1～3个取代基取代的3～15元杂环基C_1-8烷基；

R²为氢、未被取代或被1～3个取代基取代的C_1-8烷基、或未被取代或被1～3个取代基取代的C_3-8环烷基；