[发明专利]11β-羟基类固醇脱氢酶1型抑制剂

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及11β-羟基类固醇脱氢酶1型抑制剂、其药学上可接受的盐或其异构体，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物制剂，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在制备治疗和/或预防与糖尿病及代谢综合征等相关的疾病的药物中的用途。 

背景技术

糖皮质激素如皮质醇(氢化可的松)，为调节脂肪代谢、功能和分布的类固醇激素，并且在碳水化合物、蛋白质和脂肪代谢中起作用。糖皮质激素作为胰岛素的重要拈抗激素，可以诱导胰岛素抵抗，而胰岛素抵抗是2型糖尿病发病的中心环节。过量的糖皮质激素可引起高胰岛素血症、脂代谢异常、糖耐量异常、高血压、腹型肥胖，最后发展成糖尿病。 

11β-羟基类固醇脱氢酶(11β-hydroxysteroid dehydrogenase，11β-HSD)为糖皮质激素的代谢酶，在人体中它催化糖皮质激素C11位的酮基与羟基之间的氧化还原反应，使有生物活性的皮质醇(cortisol，氢化可的松)与无活性的可的松(cortisone)相互转化。在啮齿动物中，它催化皮质酮(corticosterone)与脱氢皮质酮(dehydrocorticosterone)之间的转化。 

11β-HSD1酶有氧化和还原的双重催化作用(即既有还原酶活性又有脱氢酶活性)，在体内它主要起到可的松的激活剂作用。它使无活性的可的松转化为具有活性的氢化可的松，从而调节循环中糖皮质激素的浓度及其到达受体的量。在肝脏11β-HSD1为专一的还原酶，它能够增强糖皮质激素的活性，而糖皮质激素有激活肝细胞中糖异生的关键酶如磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶(PEPCK)及葡萄糖-6-磷酸酶的作用，使糖异生加快；它还可以通过下调细胞内受体蛋白的表达，直接抑制胰岛β细胞的分泌功能，从而引起胰岛素抵抗和损害胰岛β细胞功能。 

11β-HSD1是一种低亲和力的NADPH依赖性脱氢酶/氧化还原酶，细胞内质网中，在将葡萄糖-6-磷酸(G6P)转化为6-磷酸葡糖酸内酯的同时，将NADP转化为NADPH。它广泛分布于肝、肾、脉管系统、睾丸、卵巢、脂肪组织及中枢神经系统等糖皮质激素的靶器官。 

11β-羟基类固醇脱氢酶1(11β-hydroxysteroid dehydrogenasetype1，11β-HSD1)具有组织特异性，在体内调节局部糖皮质激素浓度，是除下丘脑-垂体-肾上腺轴外调节糖皮质激素的另一种机制。 

抑制11β-HSD1可以减少有活性的糖皮质激素的量，减少胰岛素抵抗，保护胰岛细胞。11β-HSD1抑制剂通过选择性抑制11β-HSD1的活性，降低肝脏内和脂肪组织的氢化可的松浓 度，减少肝糖异生，提高组织对胰岛素的敏感性，为糖尿病及代谢综合征的研究和治疗提供新的靶点。 

勃林格殷格翰在WO2010010150中公开了以下的11βHSD1抑制剂： 

此外，勃林格殷格翰在WO2010127237中公开了以下的11βHSD1抑制剂： 

发明内容

本发明提供了具有选择性抑制11β-H SD1活性的11β-羟基类固醇脱氢酶1型抑制剂。 

本发明的技术方案如下： 

本发明的方案1是提供了通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐，及其异构体： 

其中，X¹为C(O)、S(O)_w或C(＝NR⁵)，w为0、1或2，R⁵为氰基、羟基、C_1-6烷基、C_3-8环烷基、C_2-6烯基、C_5-8环烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基或C_3-8环烷氧基，所述的C_1-6烷基、C_3-8环烷基、C_2-6烯基、C_5-8环烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基和C_3-8环烷氧基可任选被1-6个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基、羧基和氨基；