[发明专利]3-(4-氨基-1-氧代-1,3 二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮的水合物

说明书

本发明专利申请是国际申请号为PCT/US2004/028736，国际申请日为2004年9月3日，进入中国国家阶段的申请号为200480030852.X，名称为“3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的多晶型物”的发明专利申请的分案申请。

本申请要求2003年9月4日提交的美国临时申请60/499,723的利益，该申请的内容在此完整纳入本文作为参考。

1.发明领域

本发明涉及晶体3-(4-氨基-1-氧代-1，3二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的水合物及其制备方法。

2.发明背景

许多化合物可以以不同晶型或多晶型物的形式存在，它们具有不同的物理、化学和光谱特性。例如，化合物的某些多晶型物相比于其它多晶型物可能更易溶于特定溶剂、可能更加容易流动，或者可能更易被压缩。参见，例如，P.DiMartino等，J.Thermal Anal.，48：447-458(1997)。对于药物而言，某些固体形式相比于其它形式更易被生物利用，而其它形式在某些制备、储存和生物条件下可能更加稳定。从管理立场考虑，这点特别重要，因为只有当药物满足严格的纯度和特征标准时它们才能被诸如美国食品药品局(U.S.Food and Drug Administration)等机构批准。实际上，化合物的一种具有一定稳定性和物理化学(包括光谱)性质的多晶型物得到管理机构的批准通常并不意味着这种化合物的其它多晶型物也会得到批准。

在制药领域公知一种化合物的多晶型物会影响诸如该化合物的溶解度、稳定性、流动性、分级性(fractability)和压缩性，以及含有该化合物的药物产品的安全性和有效性。参见，例如，Knapman，K.Modern Drug Discoveries，2000，53。因此，发现药物的新多晶型物可提供许多好处。

同为Muller等的美国专利No.5,635,517和6,281,230公开了用来治疗和预防许多疾病和病症，包括但不限于炎性疾病、自身免疫疾病和癌症的3-(4-氨基-1-氧代-1，3二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮。3-(4-氨基-1-氧代-1，3二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的新型多晶型物可进一步开发成治疗这些慢性疾病的制剂，并产生大量的制剂、制备和治疗益处。

3.发明概述

本发明包括3-(4-氨基-1-氧代-1，3二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的多晶型物。在某些方面，本发明提供了在此定义为形式A、B、C、D、E、F、G和H的所述化合物的多晶型物。本发明还包括这些形式的混合物。在进一步的实施方案中，本发明提供了制备、分离和定性该多晶型物的方法。

本发明还提供了含有3-(4-氨基-1-氧代-1，3二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的多晶型物的药物组合物和单一单位剂型。本发明进一步提供了治疗或预防多种疾病和病症的方法，所述方法包括给予需要这种治疗或预防的患者治疗有效量的3-(4-氨基-1-氧代-1，3二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的多晶型物。

4.附图的简要说明

参考附图可理解本发明的具体方面：

图1提供了形式A的典型X射线粉末衍射(XRPD)图；

图2提供了形式A的典型IR光谱；

图3提供了形式A的典型拉曼光谱；

图4提供了形式A的典型热重量分析(TGA)曲线和典型差示扫描量热计(DSC)热分析图；

图5提供了形式A的典型水分吸附/解吸附等温线；

图6提供了形式B的典型XRPD图；

图7提供了形式B的典型IR光谱；

图8提供了形式B的典型拉曼光谱；

图9提供了形式B的典型TGA曲线和典型DSC热分析图；

图10提供了形式B的典型TG-IR结果；

图11提供了形式B的典型水分吸附/解吸附等温线；

图12提供了形式C的典型XRPD图；

图13提供了形式C的典型IR光谱；

图14提供了形式C的典型拉曼光谱；

图15提供了形式C的典型TGA曲线和典型DSC热分析图；

图16提供了形式C的典型TG-IR结果；

图17提供了形式C的典型水分吸附/解吸附等温线；

图18提供了形式D的典型XRPD图；

图19提供了形式D的典型IR光谱；