[发明专利]一种含有VEGF拮抗剂的滴眼液

说明书

技术领域

本发明涉及医药制剂领域，具体涉及一种含有VEGF拮抗剂的滴眼液。

背景技术

角膜新生血管、新生血管性青光眼、翼状胬肉、慢性结膜炎等眼表病的发病均与新生血管的产生有一定的关系，VEGF的过度表达可以诱导眼表新生血管形成。其中角膜新生血管不是一种独立的角膜病，而是一种病理改变。导致角膜新生血管的原因很多，免疫炎症性、感染性、变性、外伤性、隐形眼镜的不当使用，医源性疾病等。上述原因导致的角膜新生血管如果不及时治疗，最终会导致角膜盲。角膜新生血管为世界范围视力丧失和失明的主要原因，在美国约4.14％的眼科患者患有角膜新生血管，美国每年有140万新增角膜新生血管患者，其中12％的会导致视力下降，在美国每年有约17万新增视力下降的角膜新生血管患者。中国尚没有关于角膜新生血管的流行病学调查，如果按照美国角膜新生血管占眼科患者4％，其中12％会导致视力下降来计算，2009年全国眼科患者为6283万，国内每年约有30万的新增患者因角膜新生而影响视力。患者角膜新生血管进展会导致视力的进一步恶化，最终需要角膜移植才能恢复视力。因此此类患者需要进行有效的抗新生血管治疗，以防止视力进一步丧失，同时避免进行角膜移植，医生对于角膜新生血管没有有效的治疗手段。

生物药物，尤其是重组类蛋白许多特性完全不同于小分子化学分子，其发生不稳定降解反应是一个多步骤反应。限于目前分析方法的局限，发生于高级结构的这些饱含多个步骤的降解也很难精确测量到，其稳定性，尤其在常规条件下的保存就是一个很大的挑战。眼睛是人体最重要的器官之一：大脑的近80％的信息来自眼睛；同时眼睛由于其特殊的生理构造，是比较柔弱的组织，对粘度，渗透压等要求都非常高。因此对于眼用制剂，尤其是有外伤时候采用的眼用制剂要求异常严格。

VEGF(血管内皮细胞生长因子)的生物学效应均是通过其特异性受体VEGFR(血管内皮细胞生长因子受体)介导来实现的，VEGFR可导致由配体介导的二聚体化，受体的二聚体化促使相邻受体亚基自身磷酸化和去磷酸化，从而触发信号转导。VEGFR均为酪氨酸蛋白激酶，按其功能和结构分为：fins-样酪氨酸激酶-1(VEGFR-1/Flt-1)、激酶插入区受体(VEGFR-2/Flk-1/KDR)、fins-样酪氨酸激酶-4(VEGFR-3/Flt-4)及一些低相对分子质量VEGFR(neuropilin-1)。Flt-1和KDR主要分布于血管内皮细胞上，Flt-4则主要分布于淋巴管内皮细胞上。与VEGF相结合的主要为Flt-1和KDR，Flt-1与VEGF的结合力较KDR高，他们都是糖基化的跨膜受体，直接参与VEGF进入细胞内的信号传递。Flt-1与VEGF结合后能促使血管内皮细胞的形成和调节血管渗透性；KDR与VEGF结合后则能促进血管内皮细胞的增生及成熟。VEGF拮抗剂，尤其是一类人工设计的靶向基因工程蛋白，如Lucentis、Avastin、VEGF-trap等等，它们能有效地阻断由血管内皮生长因子(VEGF)介导的信号传递，抑制病变新生血管的生长，并用于治疗肿瘤、眼睛等由新生血管引起的疾病，但是上述药物的已上市的制剂形式为注射剂，其给药方式为玻璃体直接注射或全身给药，其制剂形式对于患者而言，其依从性差，且存在诸多不便。因此，研究者开始研究一种患者依从性好，且方便有效的含有VEGF拮抗剂的药物制剂形式，US7303748公开了一种含有VEGF-trap的滴眼液，其制剂处方：39.4-103.06mg/ml VEGF-trap，5mM磷酸，5mM柠檬酸，100mM氯化钠，0.005％吐温-20。但是该滴眼液浓度较大，由于生物制剂一般都存在不稳定的问题，目前眼表的抗血管治疗患者很多都不愿住院治疗，高浓度的生物制剂很容易造成保存和使用的不便，同时眼表给药是一个特殊的给药途径，对pH、渗透压和局部刺激性，不能添加抑菌剂和抗菌剂等，上述问题使得用于眼表抗新生血管治疗药物的成本昂贵，效果有限。因此，提供一种浓度低，抑制新生血管疗效确切的滴眼液，并将其用于治疗角膜新生血管、新生血管性青光眼、翼状胬肉、慢性结膜炎等多种眼表疾病，对于满足临床需求具有显著的意义。

发明内容

本发明需要解决技术问题之一是提供一种浓度小但是疗效确切的含有VEGF拮抗剂的滴眼液。

为了解决上述技术问题，本发明提供了如下技术方案：