[发明专利]自由脂肪酸受体2在抗肿瘤药物中的应用

说明书

  

技术领域

本发明涉及自由脂肪酸受体2（FFAR2）诱导细胞凋亡的用途。 

背景技术

生物体内各种组织细胞通过增殖与凋亡来维持数量的平衡。一旦这种平衡被打破就会导致一些疾病的产生，如癌症。细胞凋亡与癌症之间的关系为癌症的治疗提供了新思路。近年来的研究发现细胞凋亡是各种抗癌药物引发细胞死亡的主要方式，从而使得细胞凋亡与癌症之间的关系及细胞凋亡在癌症治疗中的作用成为抗肿瘤研究的新焦点。 

细胞死亡一般有两种方式，即细胞坏死(necrosis)和细胞凋亡(apoptosis)。细胞坏死通常发生在一群接触的细胞中，是由各种非生理因素，如局部缺血等引起的难以控制的一种破坏现象。它通过干扰细胞能量代谢，引起细胞渗透压不平衡，细胞质肿胀，最终由溶酶体酶导致细胞结构的不可逆性破坏并诱发局部的炎症反应。而细胞凋亡是一种主动的、固有的程序化现象。射线、高温、毒素及各种抗癌药物等生理性或非生理性的因素都可以引起细胞凋亡。凋亡的细胞由于失去细胞间相互联系而与邻近细胞分离，随后细胞表面释放出信号分子被吞噬细胞识别，因此凋亡不损伤周围的细胞。同时，凋亡一般伴有明显的形态学特征，以细胞核的变化为主，表现为核浓缩、细胞浆中细胞器密集、胞膜突出、体积缩小、DNA断裂及形成凋亡小体。 

组成人体的正常细胞是一个复杂和相互依赖的共同管理、相互调控对方的大环境。一个细胞通过接收生长或者抑制的信号来调节其增殖，从而使每一种组织得以维持一定的大小和形状。而癌细胞则与之截然相反，它们对于正常控制增殖的信号不敏感，只遵循它们自己内在的增殖信号。恶性的肿瘤细胞甚至可以移动、入侵邻近组织，干扰了机体生存所需的器官和组织，并最终导致机体死亡。 

长期以来，人们认为肿瘤化疗的药物靶细胞是选择性地针对快速分裂的细胞，但在临床上有些现象却无法解释。因为可治疗的癌症有时生长缓慢，而对化疗有抗药性的癌症中也可能在快速分裂。而更多的事实表明，化疗可能是在肿瘤细胞中诱导相应细胞凋亡，而各种细胞凋亡的阈值不同造成了对不同肿瘤细胞治疗的反应不同。如有研究表明在体内用视黄酸处理后T淋巴细胞凋亡；体内对食道癌细胞放疗和化疗(5-氟尿嘧啶、顺铂，博来霉素)处理后能诱导肿瘤细胞凋亡。因此，诱导细胞凋亡已成为抗肿瘤研究的新焦点。 

游离脂肪酸(free fatty acids，FFA)是生物体的一种重要能量来源，同时也是一种信号分子，具有多种生理作用。FFA的生理功能及其对机体内的营养代谢疾病的调控作用长期以来受到人们的关注，但由于FFA 的特异性膜受体一直未被发现，关于其分子机制的认识无法进一步深入。而最新研究找到并鉴定了FFA的特异性膜受体，使科学家们重新认识了FFA在健康人及患者体内发挥作用的分子机制。游离脂肪酸受体（FFAR）属于G蛋白偶联受体（GPCR）家族，而鉴于目前30%以上的药物靶标都是GPCR，因此开发基于FFA受体的高亲和力的药物进而治疗如糖尿病等的复杂的疾病，将有着很大的应用潜力。 

短链脂肪酸是肠道菌群消化食物过程的产物，而短链脂肪酸亦受体属于游离脂肪酸受体家族。其中，脂肪酸受体2（FFAR2）又名GPR43，于1997年首次被克隆，但直到2003年之后才被逐渐重视，之后不断有重要发现发表；尤其是2010年，新发表论文数量和质量都是历年之最，足见目前FFAR2的研究已成为国际上一个新的研究热点。文献查阅发现FFAR2在肠道、胃、骨髓、脾脏、外周血单个核细胞、脂肪等组织均有表达，而在免疫相关组织、肠道、脂肪组织中表达较高，因此目前其研究主要集中在免疫、肠炎、脂肪分化领域。文献报道，短链脂肪酸（Short Chain Fatty Acids, SCFAs）均能一定程度上结合FFAR2并激活下游信号通路但亲和力有明显差异，具体顺序为亲和力C2 = C3 > C4 > C5 = C6 （数字代表短链脂肪酸中碳原子数），而长链脂肪酸则不能激活其下游信号通路。在炎症相关研究方面，文献报道在硫酸葡聚糖（Dextran sulphate sodium, DSS）诱导的肠炎模型中，通过在造模小鼠饮水中添加FFAR2激动剂醋酸钠（Sodium Acetate）能够显著抑制肠道炎症反应,并缓解肠道损伤指数。而FFAR2基因敲除小鼠中，醋酸钠处理并不能够显著缓解DSS诱导的肠炎。上述发现提示FFAR2与SCFA的相互作用可能将食物、胃肠道微生物代谢、免疫系统及炎症反应在分子机制上的相互作用联系起来，并发挥着重要的调节作用。