[发明专利]稳定的5-甲基四氢叶酸晶型及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种稳定的无定型5-甲基四氢叶酸盐及其制备方法。 

背景技术

5-甲基四氢叶酸的化学名称为N-[4-[[(2-氨基-1，4，5，6，7，8-六氢-4-氧-5-甲基-6-喋啶基)甲基]氨基]苯甲酰]-L-谷氨酸，简称5-MTHF。结构式如式I所示： 

式I 

5-甲基四氢叶酸是组织和血叶酸的主要形式，参与体内多种重要的生化反应，比如嘌呤和胸腺嘧啶的生物合成等。它在人体中不需要经过烦琐的酶促步骤，可以直接被利用。5-甲基四氢叶酸主要用于药物活性成分和食品添加剂，有预防胎儿神经管缺陷、动脉硬化，治疗巨幼红细胞贫血，防治阿尔茨海默病(老年痴呆症)等作用。 

5-甲基四氢叶酸盐分为结晶型和无定型。目前，专利号为US6441168公开了通过热处理，在极性溶剂中结晶，获得了四种稳定的5-甲基四氢叶酸钙盐的晶型，分别为I，II，III，IV。 

US2010/0168117公开了一种制备5-甲基四氢叶酸的方法，同时获得了稳定的5-甲基四氢叶酸晶型和无定形5-甲基四氢叶酸钙盐。 

US5006655公开了一种以5，10-次甲基(6RS)-四氢叶酸为原料，在极性溶剂中分步结晶，分离非对映体，再进行还原，成盐，得到5-甲基四氢叶酸盐的方法。 

CH699426叙述了一种经过13步反应制备无定型5-甲基四氢叶酸钙盐的方法。 

其中专利US2010/0168117和CH699426中所描述的制备无定型5-甲基四氢叶酸盐的方法，不仅操作繁琐，时间长，达20几个小时，而且还对温度控制要求十分严格。 

发明内容

本发明的目的是为了解决现有技术中存在的不足，提供一种稳定的无定型5-甲基四氢叶酸盐。 

本发明的另一目的是提供一种上述稳定的无定型5-甲基四氢叶酸盐的制备方法，该方法不仅简单、易控制，而且反应时间短，节约了经济成本，更适合工业规模生产。 

本发明的第三个目的是提供一种上述无定型5-甲基四氢叶酸盐药物组合物以及其制备作为药物活性成分的药物或食品添加剂方面的用途。 

本发明的目的可以通过以下措施达到： 

一种稳定的无定型5-甲基四氢叶酸盐，其由如下方法制备： 

a)将5-甲基四氢叶酸先在水性介质中与碱中和至全溶； 

b)加入碱土金属盐或碱土金属盐溶液； 

c)控制上述溶液的温度在0℃～20℃； 

d)超声波处理； 

f)分离出无定型5-甲基四氢叶酸盐。 

本发明还提供了一种上述稳定的无定型5-甲基四氢叶酸盐的制备方法，同样包括上述a、b、c、d和f步骤。 

步骤a中的5-甲基四氢叶酸可以为光学纯(6S)-5-甲基四氢叶酸、或光学纯(6R)-5-甲基四氢叶酸、或富集的(6S)-5-甲基四氢叶酸、或富集的 (6R)-5-甲基四氢叶酸、或(6R，S)-5-甲基四氢叶酸。 

步骤a中的水性介质为水、盐的水溶液、或者水和能与水混匀的有机溶剂组成的溶液，也可以是盐类；优选的水性介质为水。所述碱为能与5-甲基四氢叶酸成盐的无机或有机碱，选自碱金属或碱土金属的碱、碳酸盐、碳酸氢盐、氨水、胺类、吡啶类或哌嗪类，优选：氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化钙、氢氧化镁、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氨水、一甲胺、4-二甲基吡啶或哌嗪。 

步骤a中的与碱中和一般是指中和到pH值7.0左右，一般为pH值6.5～7.5，优选中和至pH值7.0～7.5，最优选中和至pH值7.0。碱可直接投加，也可以溶液的形式(如水溶液)加入。本方法对水性介质的用量并无具体要求，以一般的反应或结晶介质用量为宜。 

步骤b中的碱土金属盐溶液是指可溶于或部分溶于水性介质的无机盐或有机盐，例如钙盐或镁盐，优选氯化钙、六水氯化钙、氯化镁。其中采用碱土金属盐溶液时，一般采用5％～30％的碱土金属盐水溶液。 

步骤d中的超声波可以使过饱和溶液的固体溶质产生迅速而平缓的沉淀，因而可以大大缩短反应的时间，一般反应时间为30分钟至90分钟，反应时间缩短了近20倍。而且由于不需要添加其他试剂并且反应过程中不引入污染物，因此能够制备很纯的物质，纯度达98.0％以上。步骤d中超声波频率为20～120KHz，功率为50～10000w；优选超声波频率为45～90KHz，功率为100～4500w。