[发明专利]化合物在转录因子失调相关疾病的治疗药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及化合物制药领域，具体涉及化合物及其药物组合物在生产与转录因子或转录因子的辅助因子失调相关疾病的治疗药物或辅助治疗药物中的应用。

背景技术

绝大多数恶性肿瘤源于与细胞生长有关的调控机制的紊乱，其中常常涉及一个或多个细胞生长调控环节的失调。失去控制的细胞持续生长和分裂导致肿瘤的产生。肿瘤细胞如有能力侵入周遭组织，并有可能由原发部位通过各种途径侵入其他器官或到达身体其他部位，即被认为是恶性肿瘤，俗称癌症。依照来源，恶性肿瘤又可分为起源于各种上皮细胞的“癌”和起源于结缔组织或来自中胚层的细胞的“肉瘤”。2008年，全球有1270万人罹患恶性肿瘤，死亡人数高达760万人。在中国，恶性肿瘤已经成为第一位居民死亡原因，年发病260万人，年死亡人数180万人。

当前的肿瘤治疗主流药物大部分作用是干扰和阻断细胞增殖过程：如直接破坏DNA、插入DNA模板、影响核酸合成、干扰DNA合成、抑制微管装配和影响蛋白质合成，这类药物即俗称的化疗药物。由于这类药物对于细胞的影响是非特异性的，即对于肿瘤细胞和正常细胞均有杀伤作用，其毒负作用非常显著。同时DNA合成干扰类药物也可能诱导新的突变从而增加患者未来罹患癌症的几率。

近年来新型抗肿瘤药物的研究则更加药物的特异性和靶向型，如以格列胃为代表的激酶类药物、以伏地诺他为代表的组氨酸去乙酰化酶抑制剂类药物，诱导细胞凋亡类药物以及抗体类药物。这些药物与现代生物医学研究更加紧密，更加注重阻断刺激肿瘤生长的信号传导系统和下游的响应系统。

子宫颈癌(Cervical Cancer)是女性最常见恶性肿瘤之一，在我国及其他发展中国家发病率较高。近年来子宫颈癌已成为我国死亡率最高的女性癌症。

子宫颈癌的发病与人乳头瘤病毒(Human papilllomavirus，HPV)的感染有直接关联，预防HPV的感染将成为抑制子宫颈癌发病率最有效的手段。但迄今为止，我国还没有上市的HPV疫苗，国际上占主导地位的疫苗分别来自莫克公司(Merck)和格兰素-史克公司(GSK)，有效免疫率分别达到80％和70％。但即使上述疫苗进入我国市场，其高昂的免疫费用(需三剂免疫，市场价格$390，约合￥2，500)也会使得受到保护的女性范围有相当程度的局限。

定期检查有助于尽早发现子宫颈癌，但由于子宫颈癌早期往往没有任何症状，容易被患者忽视。在我国，约70％的患者在确诊为子宫颈癌时已为晚期而错过了手术治疗的最佳时期。

子宫颈癌的治疗尚无特效药物，现在临床上比较常用的是以顺铂为主导的联合药物治疗辅以放射治疗，其有效率只能达到30-50％，而且这些非特异性的细胞毒类化学药物对于患者的整体健康和生存质量负效应非常明显。

本发明涉及的化合物是转录因子调节剂，尤其是叉头盒蛋白P3和/或肌细胞增强因子2的调节剂，可直接影响上述转录因子功能，以及上述转录因子于其转录辅助因子之间的相互作用(Guo等人，Proc Natl Acad Sci U S A.，2007，104(11)：4297-302；Han等人，JMol Biol.，2005，345(1)：91-102；Han等人，Nature，2003，422(6933)：730-4)。从而抑制肿瘤生长必需的基因表达、诱导肿瘤细胞凋亡，从而达到抗肿瘤的效果。

发明内容

本发明的目的就是针对上述现有技术中的缺陷，提供了一种可作为调节剂选择性结合转录因子或转录因子的辅助因子的小分子化合物。

为了实现上述目的，本发明提供的技术方案为：

式(I)化合物，为Z-A-Z′或其药物学上可接受的盐或前体药，其中

每个Z与Z′独立的是五元或六元的芳环或芳杂环，或由2-3个芳环或芳杂环骈合而成的环系；

每个芳杂环上的杂原子为O、N或S；

环系是取代环或未取代环；