[发明专利]用于在有硫脲存在时异构化番茄红素的方法

说明书

技术领域

本发明涉及用于将番茄红素从Z-异构体实质转化为E-异构体的方法，其中，该异构化在有催化量硫脲存在时进行。

背景技术

番茄红素是一种类胡萝卜素物质，自然存在于西红柿和许多其它植物和微生物来源中，是几何异构体的混合物。其为式C₄₀H₅₆的非环状分子，具有11个共轭双键和2个隔离双键(参考Carotenoids，G.Britton，S.Liaaen-Jensen和H.Pfander，Birkhauser Verlag，巴塞尔，数卷，1995至2004)。从理论上而言，番茄红素可以有很多可能的异构体。其中有些的确是自然存在的，但是很难通过简单的光谱方法把它们彼此区分开来。例如(5-Z)和全-E异构体具有相同的紫外可见光谱，且仅当通过反相高效液相色谱法(RP-HPLC)溶解时才能识别。八个单-Z异构体可通过受控制的立体定向合成得到，而六个单-Z异构体通过混合物的异构体化得到。四个双-Z异构体和一个四-Z异构体也被报道过(参考Hengartner等人，Helv.Chim.Acta，75，1848，1992)。天然来源的番茄红素已在食物中用作色素成分，它也被建议作为有用的抗氧化剂。在文献中没有关于番茄红素异构体的相对生物活性的具体报告。西红柿是人体营养中主要的番茄红素来源，取决于来源和季节等等，已知西红柿含有71％至90％的全-E番茄红素(全反式)和9％至21％的Z-异构体(顺式)，主要为5-Z异构体(参见Zumbrum等人，Helv.Chim.Acta，68，1540，1985)。令人惊讶的是，在人体中全-E番茄红素占仅仅12％至21％，而在良性或恶性前列腺组织中Z-异构体占79％至88％(参见Clinton等人，cancer Epidemiol.Biomarkers Prev.，5，823，1996)。这意味着人体将大量的全-E异构体转化成有可能影响恶性生长的Z-异构体。已经知道的是，在β-胡萝卜素和类维生素中，全-E异构体肯定比Z-异构体更有活性。因此，认为在人使用时最好使用全-E番茄红素而避免Z-番茄红素。《美国药典/国家处方集》(USF-NF)关于番茄红素的专论是全-E番茄红素和含有高达23％的5-Z番茄红素的混合物，前者是天然番茄红素的主要异构体。和天然来源相比，合成番茄红素就异构体而言可更好地进行控制。即便如此，已知(5-Z)-异构体在特定条件下占主导地位。抑制Z-异构体形成的全-E番茄红素的立体定向合成会非常昂贵。在番茄红素的大规模生产采用番茄红素合成路线时，使得能够将Z-异构体异构化为全-E异构体的方法是有吸引力的。

类胡萝卜素化合物的异构化是已知的。大多数研究关于光致异构化的机构和机理，而有些研究关于酶诱导异构化。(参见Dugave和Demange，Chem.Rev.，103，2481，2003)。穆勒等人(Pure&Appl.Chem.69，2039，1997)审阅了这个主题，并报道指出，在溶液中类胡萝卜素的(E/Z)异构化可通过热、光、活性表面和催化量的酸或碘来促进。目前认为，在类胡萝卜素合成中的维蒂希(Wittig)和霍纳(Horner)缩合步骤产生同分异构体混合物，并且在非极性溶剂中以热方式实现异构化。然而，该出版物的重点是通过全-E番茄红素的异构化制备纯Z-异构体。美国专利7126036披露了番茄红素的热异构化方法。该方法基本上包括：先将全-E异构体和Z-异构体的混合物溶解在非极性溶剂二氯甲烷中然后加入甲醇；共沸蒸馏二氯甲烷以获得甲醇悬浮液，然后通过在甲醇中或在自身压力下回流而对该甲醇悬浮液进行热异构化，升温到约95℃。富集的全-E异构体的产量或异构化的程度并没有因为自身压力而提高。虽然其发明人声称这个过程对任何比例的两种异构体的混合物都能起到富集全-E异构体的作用，但是所有的例子都表明起始混合物含有53％的全-E异构体，据报道，该起始混合物中Z-异构体含量占18％。在该方法结束时，发明人实现约76％至87％的全-E异构体富集程度。Z-异构体在富集后的混合物中的含量没有透露。所以，Z-异构体到全E-异构体的异构化程度不得而知。示例7在没有热异构化的情况下在结晶后的样品中也取得了达到75％全-E异构体的富集，这表明溶解度和结晶步骤在该方法中也作出很大程度的贡献。

我们尝试了重复美国专利第7126036号中描写的热异构化过程。我们使用的样品中含有约56％的全-E异构体和约43％的Z-异构体(主要是5-Z-异构体)，另外的样品含有约20％至22％全-E异构体和约62％至72％的Z-异构体。通常从制造工艺获得的Divis产品具有后一种组成。以下表1中总结了从这些实验得出的结果。