[发明专利]一种阿奇霉素注射用冻干粉针剂的稳定剂

说明书

技术领域

本发明属于化学药物领域，具体的涉及一种阿奇霉素注射用冻干粉针剂的稳定剂。

背景技术

阿奇霉素是近年来开发生产的大环内酯类抗感染药，是一种广谱抗生素。作为一线抗生素药物，阿奇霉素作用周期短，对大多数常见致病菌有效，是第一种唯一单剂量治疗由衣原体引起的尿道炎、子宫颈炎，同时对淋病有效的抗生素。其作用机理是通过与敏感微生物50S核糖体的亚单位结合, 从而抑制细菌蛋白质的合成而起作用。与红霉素相比, 阿奇霉素抗生素的抗菌谱有所扩大, 抗菌活性增强。由于其体内分布广泛、组织浓度高、半衰期长、并具有良好的抗菌后效应, 因而获得了广泛的临床应用。

该品最初由南斯拉夫SourPliva公司研发后在该国最先上市，美国辉瑞公司授让了全球开发权后，将其推向全球市场。1990年9月该产品在英国上市，1991年底获FDA批准在美国上市，商品名为Zithromax（希舒美）。目前已成为大环内酯类抗生素中的领军品种，2008年，阿奇霉素占了大环内酯类药物市场的54.57%，具有良好的市场销售前景。

现有上市的剂型中，主要为口服制剂和注射剂剂型，临床通常以口服剂使用，但口服剂生物利用度低，仅为40%作用。因此注射用阿奇霉素冻干剂由于其起效快、生物度利用度高等优点，深受临床欢迎。

有关注射用阿奇霉素的稳定性问题，成为各研制厂家最为关注的问题。2010版药典中，有关阿奇霉素原料质量标准要求总杂不得大于2.0%，单杂不得大于对照溶液主峰面积的0.5％,已知杂质阿奇霉素B小于1.0%，阿奇霉素Gx、阿奇霉素A小于0.5%。USP、BP标准规定总杂不得大于3.0%，单杂不得大于对照溶液主峰面积的0.5％,已知杂质阿奇霉素B小于2.0%，阿奇霉素Gx、阿奇霉素A小于0.5%。进口产品美国辉瑞公司生产的注射用阿奇霉素标准规定单杂小于0.5%，阿奇霉素B小于1.0%，总杂未规定。国内已批标准未规定已知杂质，规定总杂应小于3.0%或4.0%。

为了解决冻干剂的稳定性问题，各研制厂家采用不同处方。申请号为200910074869.x的专利公开了以枸橼酸和甘露醇为辅料，申请号为201010221418.7的专利公开了一种以阿奇霉素、磷酸和磷酸氢二钠为辅料的冻干粉针剂；成都百裕科技制药有限公司以苹果酸、甘露醇、磷酸氢二钠为辅料，常州爱利欧药业有限公司为右旋糖酐40、甘露醇、维生素C、亚硫酸氢钠为辅料进行制剂。以上技术对冻干剂稳定性有了一定的研究，但对有关杂质的含量没有得到有效的控制，通过市场抽验，国内质量最好检测结果为：单杂小于0.90%，总杂达到1.72%。

因此对阿奇霉素质量进行有效的控制，成为各研制厂家所面临的共同难题。

发明内容

针对上述问题，本发明的目的在于提供一种阿奇霉素注射用冻干粉针剂的稳定剂，该稳定剂可使注射用阿奇霉素冻干粉针剂有关杂质的含量大大降低，药物稳定性大幅度提高。

为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案：

本发明所涉及一种阿奇霉素注射用冻干粉针剂的稳定剂，是由枸橼酸和氢氧化钠混合而成，具体的与主药质量百分比为主药：稳定剂=41%~73%：26%~59%。

本发明所述的主药为阿奇霉素。

其中稳定剂是由枸橼酸和氢氧化钠混合而成，枸橼酸与氢氧化钠的质量百分比为枸橼酸：氢氧化钠=2：1~5：1。

所述的阿奇霉素注射用冻干粉针剂的稳定剂，其特征在于用于提高阿奇霉素冻干粉针剂的稳定性。

本发明所述的稳定剂中的枸橼酸可增加阿奇霉素的溶解度，由于阿奇霉素在水中难以溶解，与酸可形成盐而提高阿奇霉素的溶解度、稳定性。

本发明所述的稳定剂中的枸橼酸与NaOH混合形成稳定的缓冲体系，通过控制阿奇霉素：NaOH：枸橼酸三者的质量比范围，使阿奇霉素以枸橼酸氢盐形式处于稳定的缓冲体系中，形成整个质量稳定体系。

本发明中所述的稳定剂，必须为枸橼酸和氢氧化钠混合而成，单独加入枸橼酸达不到本发明预期的稳定效果，表1为加入不同稳定剂的供试品在加速6个月后有关杂质含量的检测结果：

表1：加入不同稳定剂后注射用阿奇霉素冻干粉针剂有关物质含量对比