[发明专利]具有抗肿瘤活性的3-苄氧基乙内酰脲

说明书

技术领域

本发明涉及3-苄氧基乙内酰脲化合物，尤其涉及一种具有抗肿瘤活性的3-苄氧基乙内酰脲。 

背景技术

肿瘤是严重威胁人类健康的疾病之一，为由控制细胞生长增殖机制失常而引起的疾病，其细胞的生长和分裂速度高于正常细胞，且往往可转移到其他组织。其主要特征为异常细胞的失控生长，由原发部位向其它部位扩散，如这种扩散无法控制，将侵犯要害器官并引起衰竭，严重危害人类生命健康，最后导致死亡。治疗恶性肿瘤的方法主要包括外科手术、放射疗法、化学疗法、生物系治疗及基因治疗等，目前肿瘤的化疗还是一项有效的治疗措施，但用于临床的抗肿瘤药物普遍存在毒副作用大、选择性差、易产生耐药性等问题，因而继续寻找新型的抗肿瘤药物一直是药物研究中的热点。 

O. Ninoslav等在J. Med. Chem（药物化学杂志），第48卷第475-482页（2005）报道了具有乙内酰脲和羟基脲的氨基酸衍生物具有抗肿瘤活性；Z. Valentina等（European Journal of Medicinal Chemistry，44，3471-3479，2009）发现5-苯甲亚基-乙内酰脲对肺癌细胞A549有较好的抑制作用。 

发明内容

本发明的目的是提供一种具有抗肿瘤活性的3-苄氧基乙内酰脲，它对白血病和喉癌有明显的活性。 

本发明的目的是这样来实现的，其化合物通式（Ⅰ）为： 

（Ⅰ）

式中R=CH₃、卤素；R′＝CH₃、H、（CH₃）₂CHCH₂、（CH₃）₂CH。

本发明的化合物可通过式（Ⅱ）的化合物与式（Ⅲ）的化合物反应来制备： 

（Ⅱ）

（Ⅲ）

 其中，R和R′如前定义。

该反应在一种溶剂中进行，所述溶剂例如为乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、丙酮、二甲亚砜，反应温度为0℃至溶剂的回流温度，反应采用式（Ⅱ）和式（Ⅲ）等摩尔当量，优选反应温度为0至25℃，在三乙胺存在下进行。 

式（Ⅲ）的化合物是公知的，或者可按照公知方法制备，大多数是可商购的。 

式（Ⅱ）的化合物是通过式（Ⅳ）的化合物与4-硝基氯甲酸苯酯反应来制备： 

（Ⅳ）

其中，R如前定义。

该反应在一种溶剂中进行，所述溶剂例如为乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、丙酮，反应在吡啶或三乙胺存在下进行，反应温度为0℃至溶剂的回流温度，反应通常采用等摩尔量的4-硝基氯甲酸苯酯。 

式（Ⅳ）的化合物是通过式（Ⅴ）的化合物在浓盐酸存在下反应制备： 

（Ⅴ）

其中，R如前定义。

反应通常采用2-3摩尔量的浓盐酸，室温搅拌过夜完成。 

式（Ⅴ）的化合物是通过式（Ⅵ）的化合物与丙酮肟反应制备： 

（Ⅵ）

该反应溶剂为无水乙醇，反应温度为0℃至25℃，反应在等摩尔量的乙醇钠存在下进行，反应通常采用等摩尔量的丙酮肟。

对本发明的化合物进行抗肿瘤活性试验，分别针对二种肿瘤细胞株进行实验：（白血病），HEP-2（喉癌）。将细胞用待测化合物孵育48小时，然后采用MTT法测定细胞毒性（Mosmann, T. “对细胞生长和活力的快速比色测定法：增殖和细胞毒性测定法的应用”，J. Immunol. Methods, （1983）, 65(1-2):55－63；Green, L. M., 细胞活性的快速比色测定法：细胞毒性和生长抑制淋巴因子定量的应用，J. Immunol. Methods, （1984）, 70，257－268）。 

所获得的数据表明，本发明的化合物对白血病和喉癌有明显的活性。 

具体实施方式

制备例1：O-(4-甲基-苄基）-羟胺盐酸盐