[发明专利]一种含有蟾酥脂溶物的缓释微球及其制备方法与应用

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技术领域

本发明涉及一种蟾酥缓释制剂，具体涉及一种含有蟾酥脂溶物的缓释微球及其制备方法与应用。

背景技术

蟾酥Venenum Bufonis，又名蟾蜍眉脂(《药性论》)、蟾蜍眉酥(《日华子本草》)，为蟾蜍科动物中华大蟾蜍或黑眶蟾蜍等的耳后腺及皮肤腺分泌的白色浆液，经加工干燥而成，其性味甘辛、温，有毒，具有解毒、消肿、醒神、开窍、强心和止痛等作用，在临床上被广泛应用于治疗多种癌症、结核病、心脏病、恶性血液病、周期性面神经麻痹、急性咽炎和慢性乙肝等感染病，还可以用于局部麻醉等。现代药理学研究表明，蟾酥具有抑制肿瘤细胞增生、强心、镇痛、兴奋呼吸等生物活性。

蟾酥的主要化学成分有蟾蜍甾类、吲哚碱类、醇类及多糖、氨基酸、肽类等。蟾酥甾类为脂溶性成分，约占蟾酥的20-25％。甾类中已分离鉴定的蟾蜍二烯内酯类化合物(Bufadienolides)逾40种，包括蟾毒灵(bufalin)、蟾毒它灵(bufotalin)、华蟾毒它灵(cinobufotalin)、日蟾毒它灵(gamabufotalin)、脂蟾毒配基(resibufogenin)、华蟾毒配基(cinobufagin)、沙蟾毒精(arenobufagin)等，被认为是蟾酥的主要药效成分。

临床上应用的蟾酥注射液、活心丸、救心丸、安替可胶囊、蟾龙定喘合剂、喉症丸等50余种中成药中均含有蟾酥。在兽医临床上，蟾酥对治疗动物呼吸道疾病也有显著疗效。蒋建兵等应用蟾酥卡耳法治疗猪高热病、喘气病等，治愈率高达93％以上，疗效显著优于抗生素和其它中药制剂(蒋建兵，施洪林，马良.应用蟾酥巧治生猪高热病[J].兽医导刊2008，132：37；魏根根.新鲜蟾酥卡耳疗法治疗猪气喘病的疗效观察[J].浙江畜牧兽医2008(1)：17-19.)。黄宏业利用蟾酥与多西环素配伍制备注射液，对猪喘气病的治愈率为76.7％，显著高于多西环素注射液的治愈率(56.7％)(黄宏业，邱春媚.长效盐酸多西环素-蟾酥注射液对猪喘气病的疗效试验[J].广西畜牧兽医2007，23(2)：15-17.)。在《中国兽药典》(2010年版)中，“喉炎净散”、“雏痢净”、“镇喘散”等多种含有蟾酥的中药复方制剂被批准用于畜禽呼吸道及消化道疾病治疗。

虽然蟾酥具有广泛的药理作用，但同时也具有显著的生物毒性。蟾蜍二烯内酯类化合物的基本结构类似强心苷，主要作用于心脏迷走神经中枢或末梢，并可直接作用于心肌，引起心率缓慢、心律不齐等缓慢心律失常症状，使房室传导阻滞，最后导致心跳停止于收缩期(Kennedy D.J.，Vetteth S.，Periyasamy S.M.，and et al..Central role for the cardiotonic steroid marinobufagenin in the pathogenesis of experimental uremic cardiomyopathy[J]Hypertension，2006，47(3)：488-495；Bick R.J.，Poindexter B.J.，Sweney R.R，and et al..Effects of Chan Su，a traditional Chinese medicine，on the calcium transients of isolated cardiomyocytes：Cardiotoxicity due to more than Na，K-ATPase blocking[J].Life Sciences，2002，72(6)：699-709)。蟾酥乙醇提取物及主要内酯类单体对小鼠的LD₅₀是：蟾酥醇提物为41.0mg/kg(静脉)、96.6mg/kg(皮下)、36.2mg/kg(腹腔)，蟾毒灵为2.2mg/kg(腹腔)，华蟾毒配基为4.4mg/kg(腹腔)(于垂亮，侯惠民.蟾酥抗肿瘤有效成分的活性追踪分离及急性毒性研究.中草药，2011，42(2)：307-311.)。腹腔或静脉注射蟾酥注射液，小鼠急性中毒表现为呼吸急促、肌肉痉挛、心跳不整、最后麻痹而死(王浴生，等.中药药理与应用.北京：学苑出版社，1992)。

蟾酥及其主要药效成分二烯内酯类化合物较大的生物毒性严重制约了其临床应用，开展以减少蟾酥及其药效成分生物毒性为目的的新型制剂研究具有重要意义。