[发明专利]萘并二蒽酮类化合物及其盐在制备胆道及胆石显像剂中应用

说明书

技术领域

本发明涉及萘并二蒽酮类化合物及其盐在制备胆道及胆石显像剂中应用；

背景技术

使用医学造影剂经一定方法和渠道使之进入胆道，使胆道造影部位的轮廓及病变图像能清楚显示出来，这种方法就是胆道造影。在肝胆手术中，术中胆道造影能有效的发现胆道畸形，指导手术，避免胆道损伤。资料显示，因外科操作失误造成的胆道损伤率高达0.3％～0.5％，手术中胆道造影能清楚的显示整个胆道情况，及时发现胆道的畸形和变异，在解剖关系不清时能有效的指导外科医生安全的完成手术，从而为避免医源性的胆道损伤提供了可靠的方法。

胆囊结石肝胆管结石是常见病、多发病，治疗主要靠外科手术。手术中存在结石残留的问题，增加了术后胆道再生结石的风险，胆道造影检查有助于减少结石的残留，能特异性显示胆石的造影剂将进一步减少结石的残留。目前欧美、日本均有荧光胆道显影剂的有关专利，如：US7996068、WIPO Patent Application WO/2004/090500，在这些专利中使用的荧光显像剂仅仅可以使胆道阳性显像，不具有特异性地亲和胆石的能力，不能使胆石出现阳性的荧光显像，因此还没有可用于显示胆结石的荧光显影剂，也没有同时对胆道和胆结石成像的显像剂。

针对现有胆道显像剂状况，本发明公开一类萘并二蒽酮(napthodianthrone)类化合物，该类化合物的其通式是：

其中R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈为H，或OH，或CH₃，或OCH₃。主要的化合物有金丝桃素、伪金丝桃素、喇叭虫素、裸色素B、裸色素D、异裸色素D和赭虫紫等。以上化合物中金丝桃素用作抗抑郁药物，和其它化合物一起均无用作生物活体荧光显像。

发明内容

针对现有胆道显像剂状况，发明人经过大量实验发现并验证了萘并二蒽酮及其盐在制备胆道及胆石显像剂中应用。

其中所述的盐为磺酸盐或磷酸盐。

所述的萘并二蒽酮类化合物包括金丝桃素、伪金丝桃素、喇叭虫素、羟蒽醌、裸色素B、裸色素D、异裸色素D和赭虫紫。

进一步，该类化合物的组合经配置成注射剂后静脉或口服给药，术中在激发光照射下同时显示胆道和胆石。

本专利中使用的萘并二蒽酮类化合物在激发光照射后，该类化合物外层电子受到激发进入高能轨道，当这些电子跃迁到较低的轨道时，发出红色可见光。经静脉注射或口服后由肝脏排入胆汁，在胆汁中浓聚，因此激发光下可以在胆道中产生亮红色，从而手术中清楚的看到胆道及其分支。同时萘并二蒽酮类化合物可以特异性、持久地结合在胆石上，使胆石在激发光下呈亮红色，从而显示胆石的大小、位置和分布。

有益效果

本发明涉及萘并二蒽酮(napthodianthrone)或菲并[1，10，9，8-opqra]-7，14-二酮(phenanthro[1，10，9，8-opqra]perylene-7，14-dione)类化合物，该类化合200-800nm波长光激发下产生荧光，便于开腹及腹腔镜手术中辨认胆道结构，寻找肝内外胆管结石，监测胆道损伤、胆汁泄漏。该类荧光显影剂的优点是不仅显示胆道引流通路而且可以特异性显示胆结石的数量、部位及大小。

附图说明

1、图1为胆道荧光显像效果。其中图1A为可见光下胆道，图1B为紫外光下胆道显红色。

2、图2为胆石荧光显像效果。其中图2A为可见光下胆石，图1B为紫外光下胆石，上面为未用金丝桃素显像的胆石，下面为使用金丝桃素显像的胆石。

具体实施方式

本实施例参照文献J Hepatobiliary Pancreat Sci.2010 Sep；17(5)：595-600。

实施例1

试药：SD大鼠购自上海斯莱克实验动物有限公司；金丝桃素、伪金丝桃素、喇叭虫素、羟蒽醌、裸色素B、裸色素D、异裸色素D和赭虫紫购自北京显通时代医药科技发展有限公司。

制剂配制方法：分别称取以上萘并二蒽酮类化合物溶于适量的混合溶剂DMSO∶PEG400∶丙二醇∶生理盐水(1∶1∶1∶1)，分别配置成0.1、1.0、5.0、20.0mg/ml的溶液。