[发明专利]达比加群酯的新药用盐及其制备方法

说明书

技术领域

本发明为达比加群酯的药用盐及其制备方法，属于医药技术领域。

背景技术

血栓是人类健康的一大杀手，但与其他更加引人关注的疾病相比，普通民众对血栓造成的危害却知之甚少。仅静脉血栓栓塞症(VTE)每年就夺去欧盟地区50万人的生命，是该地区艾滋病、乳腺癌、前列腺癌和交通事故造成的总死亡人数的两倍多。

达比加群酯是一种新型的合成的直接凝血酶抑制剂，是达比加群的前体药物，属非肽类的凝血酶抑制剂。口服经胃肠吸收后，在体内转化为具有直接抗凝血活性的达比加群。达比加群结合于凝血酶的纤维蛋白特异结合位点，阻止纤维蛋白原裂解为纤维蛋白，从而阻断了凝血瀑布网络的最后步骤及血栓形成。达比加群可以从纤维蛋白一凝血酶结合体上解离，发挥可逆的抗凝作用。

发明内容

本发明为达比加群酯的药用盐，其药用盐包括盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、醋酸盐、氢溴酸盐、苹果酸盐、枸橼酸盐、苯磺酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐、草酸盐、乳酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、葡萄糖酸盐、羟基甲磺酸盐、羟基乙磺酸盐、乙磺酸盐等。其制备方法详见实施例。

所述的药用盐，可以与辅料组合制成口服制剂，包括颗粒剂、普通片、咀嚼片、分散片、口崩片、口含片、胶囊、软胶囊、滴丸剂、缓释片、缓释胶囊等。其单位用量为(以达比加群酯计)25-450mg，优选75-150mg；

本发明还包括所述的药用盐在制备抗凝药物中的用途。

具体实施方式

实施例1：达比加群酯磷酸盐的合成

达比加群酯(1.0g，1.59mmol)中加入N，N-二甲基甲酰胺(2mL)和85％磷酸溶液(183mg，1.59mmol)后，于65℃水浴搅拌，待反应液澄清后缓慢降温至室温搅拌2h。然后将反应液置于4℃冰箱静置过夜，过滤析出的晶体，用N，N-二甲基甲酰胺和乙腈洗，真空干燥后得到产品1.1g(73.8％)。

实施例2：达比加群酯硫酸盐的合成

达比加群酯(1.2g，1.91mmol)悬浮于乙醇(1.2mL)和乙酸乙酯(10mL)中，滴加50％硫酸溶液(0.38g，1.94mmol)，室温搅拌待反应液澄清后将其置于4℃冰箱静置过夜，过滤析出的晶体，用乙酸乙酯和乙醇混合液(v∶v＝10∶1)洗，真空干燥后得到产品1.0g(72.2％)。

实施例3：达比加群酯盐酸盐的合成

达比加群酯(1.0g，1.59mmol)悬浮于乙醇(20mL)和乙酸乙酯(10mL)中，滴加30w/w％的氯化氢的乙醇溶液(193mg，1.59mmol)，水浴控温40℃搅拌待反应液澄清后将其置于4℃冰箱静置两天，过滤析出的晶体，用少量乙醇洗，真空干燥后得到产品0.4g(37.7％)。

实施例4：达比加群酯对甲苯磺酸盐的合成

达比加群酯(1.5g，2.39mmol)悬浮于甲苯(30mL)中，加入固体对甲苯磺酸(0.45g，2.36mmol)，水浴控温60℃搅拌待反应液澄清后移至室温搅拌析晶，5h后过滤析出的晶体，用甲苯和少量乙醇洗，真空干燥后得到产品1.4g(71.4％)。

实施例5：达比加群酯苯磺酸盐的合成

达比加群酯(1.5g，2.39mmol)悬浮于乙腈(30mL)中，加入固体苯磺酸(0.38g，2.40mmol)，水浴控温60℃搅拌待反应液澄清后移至室温搅拌1天析晶，过滤析出的晶体，用少量乙腈洗，真空干燥后得到产品1.2g(65.6％)。

实施例6：达比加群酯马来酸盐的合成

达比加群酯(1.9g，3.03mmol)悬浮于N，N-二甲基甲酰胺(30ml)中，加入马来酸(0.35g，2.97mmol)，水浴控温50℃搅拌待反应液澄清后将其置于-20℃C冰箱静置过夜，过滤析出的晶体，用少量N，N-二甲基甲酰胺和乙腈洗，真空干燥后得到产品1.0g(44.6％)。

实施例7：达比加群酯琥珀酸盐(丁二酸盐)的合成

达比加群酯(1.5g，2.39mmol)悬浮于乙醇(20ml)和乙酸乙酯(10ml)中，加入琥珀酸(0.29g，2.46mmol)，水浴控温60℃搅拌待反应液澄清后将其置于-20℃冰箱静置过夜，过滤析出的晶体，用少量乙酸乙酯和乙醇混合液(v∶v＝10∶1)洗，真空干燥后得到产品0.95g(53.4％)。

实施例8：达比加群酯酒石酸盐的合成