[发明专利]一种富马酸福莫特罗中间体溴化物的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学合成技术领域，涉及药物关键中间体的制备方法，更具体的说是富马酸福莫特罗关键中间体：4-苄氧基-3-硝基-α-溴乙酰苯酮(简称“溴化物”)的合成方法。

背景技术

富马酸福莫特罗是β2拟交感神经药，具有所有拟交感神经药的典型基本结构，为肾上腺素衍生物。本品关具有高度的β2受体选择性，这是由于在氨基型氮上的取代基。在许多其他β2拟交感神经药（非诺特罗，特布他林，沙丁胺醇，沙美特罗）存在的酚羟基上用甲酚胺基取代。它的四大显著特点是：长效，高选择性，较强的抗炎作用，轻微的副作用。药理与临床研究表明：吸入或口服福莫特罗，作用均可维持12小时以上，对于控制哮喘的发作尤其是夜间哮喘的发作带来可喜效果；在显示支气管扩张作用的最小有效剂量时，即通过抑制哮喘病理过程中的多个环节和抑制炎性介质的释放，从而发挥抗炎作用和抑制肺水肿的作用，这是其它支气管扩张剂所不能比拟的。

富马酸福莫特罗的化学名称为：N-[2-羟基-5-[（RS）-1-羟基-2-[（RS）-2-（4-甲氧苯基）-1-甲乙氨基]乙基]苯基]}甲酰胺富马酸盐二水合物。富马酸福莫特罗的合成以对羟基苯乙酮为原料，需经过十一步反应才能制得成品，工艺非常复杂，总体收率较低，特别是溴化物，它是富马酸福莫特罗的关键中间体，再经过缩合、羰基还原、硝基还原、甲酰化、拆分、游离、氢化、成盐就可以制得富马酸福莫特罗。

溴化物合成路线在专利J.P56,115751和文献J.Med.Chem   17(1),1974,49  ； Chem. Pharem. Bull  25(6)1368-1377中都已公开，其中典型的溴化物的合成路线为：

发明内容

上述的合成方法存在如下不足：（1）工艺操作复杂繁琐，需要经过先经过光照引发，引发效果直接影响反应过程，生产中不易控制（2）该方法采用的溴化试剂—液溴，具有强腐蚀性，易挥发，对人体伤害大，对环境有很强的污染性，操作不易控制，工业化生产非常危险（3）收率较低只有50％～60％，杂质含量较高，异构体杂质含量过高会严重影响富马酸福莫特罗产品的内在质量控制。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术中的缺点与不足，提供一种工艺操作简便，安全性高，耗能少，成本低，质量好，对环境友好，易于生产的富马酸福莫特罗关键中间体“溴化物”的合成方法。

为实现上述目的，本发明提供了如下的技术方案：

一种富马酸福莫特罗关键中间体溴化物的合成方法，其特征在于该方法包括如下的步骤：

a.在催化剂存在的有机溶剂中，使化合物（Ⅱ）与化合物（Ⅲ）反应，得到化合物（Ⅰ）；

             （Ⅱ）                                       

 

（Ⅲ）

          

（Ⅰ）

本发明所述的合成方法中，步骤a中化合物（Ⅲ）与化合物（Ⅱ）的摩尔比为：1～5：1。

本发明所述的合成方法中，步骤a中催化剂与化合物（Ⅱ）的摩尔比为；0.1～1:1有机溶剂与化合物（Ⅱ）的重量份数比为：3～30:1；

本发明所述的合成方法中，其中的催化剂为：对甲苯磺酸或甲磺酸及其混合物等等。优选对甲苯磺酸。其中对甲苯磺酸与甲磺酸重量分数比为1：1。

本发明所述的合成方法中，其中化合物（Ⅱ）与化合物（Ⅲ）反应的时间为2～10小时；反应温度为30～80℃。

本发明所述的合成方法中，其中化合物（Ⅱ）与化合物（Ⅲ）反应的有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、无水乙醇及其混合物等。

优选三氯甲烷、无水乙醇，更加优选为三氯甲烷与无水乙醇混合物。

为了得到更好的效果，本发明优选化合物（Ⅲ）与化合物（Ⅱ）的摩尔比为：1～3：1，催化剂与化合物（Ⅱ）的摩尔比为；0.5～1:1，有机溶剂与化合物（Ⅱ）的重量份数比为：3～20:1；优选反应时间为4～8小时，优选反应温度为40～50℃。

优选化合物（Ⅲ）与化合物（Ⅱ）的摩尔比为：1.5：1，催化剂与化合物（Ⅱ）的摩尔比为；0.5:1，有机溶剂与化合物（Ⅱ）的重量份数比为：17:1；优选反应时间为4小时，优选反应温度为40～45℃。

本发明的反应过程如下：

本发明富马酸福莫特罗中间体溴化物的合成方法与现有技术公开的内容相比所具有的优点和特点在于：