[发明专利]一种醋酸加尼瑞克的制备方法

权利要求书

1.一种醋酸加尼瑞克的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

1)Fmoc-D-Ala-OH和替代度为0.3～1.1mmol/g的氨基树脂反应合成Fmoc-D-Ala-氨基树脂；

2)Fmoc-D-Ala-氨基树脂采用逐一偶联的方式偶联Fmoc保护基团的其他氨基酸，得到加尼瑞克多肽树脂；

3)加尼瑞克多肽树脂进行乙酰化反应，然后裂解得到加尼瑞克粗肽，纯化、冻干得醋酸加尼瑞克。

2.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，步骤1)所述氨基树脂为Rink Amide树脂、Rink Amide-MBHA Resin树脂、Rink Amide-BHA Resin树脂、Rink Amide-AM Resin树脂、sieber Resin树脂或Sieber-AM树脂。

3.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，步骤2)所述逐一偶联方式的偶联剂为二异丙基碳二亚胺/1-羟基苯并三唑、(苯并三唑-1-氧)三吡咯烷子基磷鎓六氟磷酸盐/1-羟基苯并三唑、(苯并三唑-1-氧)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟硼酸盐/1-羟基苯并三唑、苯并三唑-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐/1-羟基苯并三唑或(7-偶氮苯并三氮唑-1-氧)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐/1-羟基-7-偶氮苯并三唑体系。

4.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，步骤2)所述Fmoc保护基团的其他氨基酸分别为Fmoc-Pro-OH、Fmoc-homoArg(Et)2-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-D-Arg(Et)2-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-3-(3-pyridyl)-D-alanine、Fmoc-4-Chloro-D-Phe-OH、Fmoc-D-2-Nal-OH。

5.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，步骤3)所述乙酰化反应具体为加尼瑞克多肽树脂脱除氨基的保护基团，加入二氯甲烷、醋酸酐与吡啶的混合溶液反应2～3h；其中所述二氯甲烷、醋酸酐与吡啶的混合溶液中二氯甲烷与醋酸酐和吡啶的体积比为10∶7∶6。

6.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，步骤3)所述裂解的裂解剂为三氟乙酸与水的混合物，三氟乙酸、茴香硫醚、水、苯酚与1，2-乙二硫醇的混合物或三氟乙酸、茴香硫醚、茴香醚与1，2-乙二硫醇的混合物。

7.根据权利要求6所述制备方法，其特征在于，所述三氟乙酸、茴香硫醚、茴香醚与1，2-乙二硫醇的混合物中，所述三氟乙酸与茴香硫醚、茴香醚和1，2-乙二硫醇的体积比为88～92∶3～7∶1～4∶1～3。

8.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，步骤3)所述纯化为反相高效液相色谱纯化。

9.根据权利要求4所述制备方法，其特征在于，步骤2)所述Fmoc-D-homoArg(Et)₂-OH氨基酸，其由Fmoc-Lys-OH·HCl为起始原料合成。

10.根据权利要求9所述制备方法，其特征在于，所述Fmoc-D-homoArg(Et)₂-OH氨基酸的合成方法为取Fmoc-Lys-OH·HCl用NaOH水溶液溶解，冰浴下滴加乙氨基乙亚氨基甲磺酸水溶液，期间通过补加NaOH水溶液维持反应体系pH值在9～10之间；乙氨基乙亚氨基甲磺酸水溶液滴加完毕之后反应液恢复室温继续搅拌4h，反应液过滤，收集滤液，用乙酸乙酯洗涤，调节水相pH值至6.5，乙酸乙酯洗涤，旋干，无水乙醇提取有机物，乙醚结晶即得。