[发明专利]5-氟尿嘧啶在制备局限性慢性湿疹治疗药物上的应用

说明书

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及慢性湿疹的治疗药物，更具体地涉及5-氟尿嘧啶在制备治疗局限性慢性湿疹药物上的应用。

背景技术

湿疹是一种常见的由多种内外因素引起的表皮及真皮浅层的炎症性皮肤病，一般认为与变态反应有一定关系。其临床表现具有对称性、渗出性、瘙痒性、多形性和复发性等特点。湿疹是一种容易复发的皮肤病，也是一种过敏性炎症性皮肤病，以皮疹多样性、对称分布、剧烈瘙痒、反复发作、易演变成慢性为特征。可发生于任何年龄，任何部位，任何季节。

湿疹的发病原因多且复杂，由多种内外因子相互作用而成，如遗传、环境、微生物感染等。

湿疹按病程不同分为急性、亚急性和慢性三种。慢性湿疹往往是由急性湿疹经过亚急性阶段转变而成，但这种变化过程没有明显的界线，可同时存在急性、亚急性及慢性的表现。有些病人的初起皮疹亦可呈现慢性湿疹。慢性炎症病人的患处皮肤浸润增厚，变成暗红色及色素沉着。持久不愈时，皮损纹变粗大，表现干燥而易发生皲裂。常见于小腿、手、足、肘窝、外阴、肛门等处。

目前，治疗慢性湿疹的主要药物是强效糖皮质激素及其复方制剂。国内报道外用曲安奈德益康唑乳膏治疗慢性湿疹4周，痊愈率为25.2％(421/1764)^[1]，治愈后12个月复发率为28.6％(14/50)^[2]。糖皮质激素类药物皮损区局封疗法应用数十年，其疗效优于同类外用药物，如近年报道复方倍他米松与生理盐水注射液封闭治疗120例局限性慢性湿疹，痊愈率为72.5％^[3]。

由于糖皮质激素类药物长期应用可发生激素抵抗现象、激素依赖性皮炎、甚至全身不良反应，近年来寻找替代糖皮质激素或与其联合用药的方法成了人们感兴趣的课题。据报道，局限性湿疹二线治疗药物钙调神经磷酸酶抑制剂可以部分取代激素类药物，适用于激素抵抗、颜面部位及部分儿童患者。国外的一项多中心、随机、双盲、对照研究显示他克莫司软膏治疗成人中、重度湿疹的有效率优于糖皮质激素乳膏组(72.6％vs 52.3％)^[4]，但其远期疗效与潜在诱癌隐患，仍需进一步观察。

本发明人长期致力于筛选提高局限性慢性湿疹特别是常年顽固性慢性湿疹治愈率的新型优良药物，在对糖皮质激素替代药物或其联合用药的研究中发现5-氟尿嘧啶治疗局限性慢性湿疹中的价值。

5-氟尿嘧啶(5-Fluorouracil，简称5-FU)是Charles Heidelberger等人于1957年设计合成的第一个抗代谢药(US Pat.2885396)。其通用名为“氟尿嘧啶”，化学名为“5-氟-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮”，分子式C₄H₃FN₂O₂，分子量为130.08，是尿嘧啶5位上的氢被氟取代的衍生物。

5-氟尿嘧啶在细胞内转变为5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸(5-F-dUMP)，抑制脱氧胸苷酸合成酶，阻止脱氧尿苷酸(dUMP)甲基化转变为脱氧胸苷酸(dTMP)，从而影响DNA的合成。此外，5-氟尿嘧啶在体内可转化为5-氟尿嘧啶核苷，以伪代谢产物形式掺入RNA中干扰蛋白质的合成，故对其他各期细胞也有作用。静脉用药后，氟尿嘧啶广泛分布于体液中，并在4小时内从血中消失。它在被转换成核苷酸后，被活跃分裂的组织及肿瘤所优先摄取，氟尿嘧啶容易进入脑脊液中。约20％以原型从尿排泄，其余大部分在肝中通过尿嘧啶代谢机制所代谢。

5-氟尿嘧啶对多种肿瘤如消化道肿瘤、乳腺癌、卵巢癌、绒毛膜上皮癌、子宫颈癌、肝癌、膀胱癌、皮肤癌(局部涂抹)外阴白斑(局部涂抹)等均有一定疗效。单独或与其他药物联合应用于乳腺癌和胃肠道肿瘤手术辅助治疗，也用于一些非手术恶性肿瘤的姑息治疗，尤其是那些胃肠道、乳腺、头颈部、肝、泌尿系统和胰腺的恶性肿瘤。以往经验表明5-氟尿嘧啶对转移性乳腺癌和胃肠道肉瘤部分反应率为10％～30％。5-氟尿嘧啶与某些其他药物联合应用常可获较高的反应率、存活率。如合用环磷酰胺和MTX(乳腺癌)、顺铂(卵巢和头颈部癌)、醛氢叶酸(结直肠癌)虽可提高5-氟尿嘧啶活性，但也增加其毒性。5-氟尿嘧啶联合应用左旋咪唑(免疫兴奋、副作用弱)治疗结直肠癌可降低疾病的复发率，提高术后存活率。5-氟尿嘧啶局部外敷治疗皮肤基底细胞癌有效，对严重的难治性银屑病亦有效。然而，在治疗局限性慢性湿疹上未见报道。

本发明的目的是提供5-氟尿嘧啶在制备治疗局限性慢性湿疹药物上的应用。

发明内容