[发明专利]一种呋喃类化合物及其制备方法与应用

说明书

技术领域

本发明涉及呋喃类衍生物、制备方法与作为AI-2群体感应抑制剂的应用，属于抗AI-2型群体感应药物技术领域。

背景技术

细菌的群体感应(Quorum Sensing)是细菌通过分泌的可溶性信号分子(autoinducer，AI)来检测群体密度，进而协调细菌生物功能的一种信息交流机制。当种群密度达到一定阈值时，细菌通过细胞内受体感知AI的存在，随着种群密度的增加，环境中积累的AI信号分子的浓度也相应的升高，当达到一定阈值时细菌做出反应，因此对这些信号分子进行检测，在群体范围内就可调控一些相关基因的表达。[Waters，C.M.；Bassler，B.L. Quorum sensing：Cell-to-cell communication in bacteria.Annu.Rev.Cell.Dev.Biol.2005，21，319-346]。目前根据细菌合成的信号分子和感应机制的差异，群体感应自诱导剂主要分为3类：(1)革兰氏阴性菌常利用高丝氨酸内酯类物质(acyl-homoserine lactones，AHL，也称AI-1)作为种内交流的自诱导剂；(2)革兰氏阳性菌则多利用自诱导肽(autoinducing peptides，AIP)作为种内交流的自诱导剂；(3)还有一种是革兰氏阴性菌与革兰氏阳性菌均存在的自诱导剂AI-2，其结构是呋喃酮酰硼酸二酯，被应用于细菌种间信息交流，另外还存在AI-3、PQS、DSF、PAME等自诱导剂。

群体感应系统与致病菌的致病机制有着重要关联，比如分泌毒力因子、形成生物膜、产生耐药性等。如果可以通过分子设计，化学合成一些特异性的群体感应抑制剂干扰群体感应系统，来抑制致病菌的生长代谢，从而达到治疗或预防细菌性疾病的目的。这种方法有别于传统的用抗生素来“杀死”细菌，不会有耐药性产生等抗生素使用所带来的种种弊端。因此，针对群体感应机制的药物研发代表着目前抗菌药物研究的发展趋势[Rasmussen，T.B.；Givskov，M.Quorum sensing inhibitors：a bargain of effects.Microbiology 2006，152，895-904.]。在诸多类型的细菌群体感应中，目前最有新药开发前途的是AI-2型。如上所述，AI-2是一种革兰氏阴性菌与革兰氏阳性菌均存在的自诱导剂，涉及的菌种广泛，现已证实，至少有40多种细菌能合成并识别AI-2。因此，通过对AI-2型群体感应调控方式的研究，可以为抗菌药物开发提供全新的作用靶标和作用机制，使得发现广谱和抗耐药性抗菌药的发现成为可能[Ni，N.；Li，M.；Wang，J.；Wang，B.Inhibitors and antagonists of bacterial quorum sensing.Med Res Rev 2009，29，65-124.]。

发明内容

本发明的目的是为克服上述现有技术的不足，提供一种呋喃类化合物及其制备方法以及在制备AI-2型群体感应抑制剂的药物中的应用。

本专利选定AI-2型群体感应的受体蛋白LuxPQ为靶标，综合运用计算机辅助设计和电子等排体原理，同时结合药物的类药性原则和ADMET性质等原则，设计、合成具有全新结构类型的呋喃类AI-2型群体感应抑制剂，并对其生物活性进行系统评价，以获得研究调控AI-2型群体感应系统的工具药分子，并获得高选择性、广谱和抗耐药的新型抗菌药物先导化合物，为进一步的抗菌药物研发奠定基础。

本发明针对LuxPQ蛋白，利用计算机辅助药物设计原理设计合成出一系列新型呋喃类及其盐酸盐，结构通式如下：

为实现上述目的，本发明采用下述技术方案：

一种呋喃类化合物，具有结构通式(I)或结构通式(II)或其盐酸盐

其中，Ar₁为各种取代的芳环，Ar₂为各种取代的芳环，Ar₃为各种取代的芳环。

优选地，其中Ar₁为2，4-二氯苯基、4-氯苯基或4-溴苯基；Ar₂为苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、4-氯苯基或3-甲氧基苯基；Ar₃为吡啶、4-氯苯基或呋喃。

进一步地，本发明的呋喃类化合物是下述化合物：

N-(5-(2，4-二氯苯基)-2-呋喃甲基)-4-氯苯甲酰胺(3a)

N-(5-(4-氯苯基)-2-呋喃甲基)-4-氯苯甲酰胺(3b)