[发明专利]合成伊伐布雷定和其与药学上可接受的酸的加成盐的新方法

说明书

本发明涉及式(I)的伊伐布雷定或者3-{3-[{[(7S)-3，4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]甲基}(甲基)氨基]丙基}-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-2H-3-苯并氮杂-2-酮、其与药学上可接受的酸的加成盐及其水合物的合成方法

伊伐布雷定及其与药学上可接受的酸的加成盐(更尤其是它的盐酸盐)具有非常有价值的药理学和治疗学性质，尤其是减慢心率的性质，这使所述化合物可用于治疗或预防心肌缺血的各种临床表现例如心绞痛、心肌梗死和伴随的节律紊乱，并还用于与节律紊乱尤其是室上性节律紊乱有关的病症，并用于心力衰竭。

在欧洲专利说明书EP 0 534 859中已描述了伊伐布雷定及其与药学上可接受的酸的加成盐(并更尤其是其盐酸盐)的制备和治疗用途。

所述专利说明书描述了从式(II)化合物开始的伊伐布雷定盐酸盐的合成：

将式(II)化合物拆分以得到式(III)化合物：

使式(III)化合物与式(IV)化合物反应，

以得到式(V)化合物：

将式(V)化合物催化氢化得到伊伐布雷定，然后将其转化成它的盐酸盐。

所述合成途径的缺点在于它仅以1％的产率得到伊伐布雷定。

鉴于所述化合物的药学价值，能够通过以良好的产率得到伊伐布雷定的有效合成方法来获得伊伐布雷定是很重要的。

本发明涉及式(I)的伊伐布雷定的合成方法：

该方法的特征在于：在有机溶剂、有机溶剂的混合物或者有机溶剂与水的混合物中，在还原剂存在下，使式(VI)化合物

其中R₁和R₂是相同的或不同的，它们表示直链或支链的(C₁-C₆)烷氧基基团或者与载有它们的碳原子一起形成1，3-二氧杂环己烷、1，3-二氧戊环或者1，3-二氧杂环庚烷环，

与式(VII)化合物一起进行还原胺化反应，

以得到式(VIII)化合物：

其中R₁和R₂如上文所定义；

在有机溶剂中、于碱存在下，使式(VIII)化合物与式(IX)化合物进行缩合反应，

以得到式(X)化合物：

其中，R₁和R₂如上文所定义；

在酸性介质中，使式(X)化合物进行环化反应，以得到式(V)化合物：

使式(V)化合物进行氢化反应，以得到式(I)的伊伐布雷定，可用药学上可接受的酸任选地将伊伐布雷定转化成其加成盐，所述药学上可接受的酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸和樟脑酸，并可任选地将伊伐布雷定转化成其水合物。

可用于进行还原胺化反应的一系列还原剂可见于参考著作：综合有机转化(Comprehensive Organic Transformations)(Richard C.Larock，VCH出版公司1989，421-425页)和高等有机化学(Advanced Organic Chemistry)第4版(Jerry March，Wiley Interscience 1992，898-900页)。

在可用于实现式(VI)化合物与式(VII)化合物的还原胺化反应的还原剂中，可以提及的是(但不意味任何限制)三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠，以及在催化剂例如钯、铂、镍、钌、铑及其化合物(尤其是在载体上或者氧化物形式的)存在下的氢(H₂)。

优选的用于实现式(VI)化合物与式(VII)化合物的还原胺化反应的还原剂是在钯碳存在下的H₂。

式(VI)化合物与式(VII)化合物的还原胺化反应优选在0.5-1.5bar的H₂压力下进行。

在可用于实现式(VI)化合物与式(VII)化合物的还原胺化反应的溶剂中，可以提及的是(但不意味任何限制)四氢呋喃、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙酸酯类、醇(优选乙醇、甲醇或异丙醇)、甲苯和二甲苯。